Μονάδα:
Τομέας ΠαθολογίαςΒιβλιοθήκη Επιστημών Υγείας
Ημερομηνία κατάθεσης:
2019-12-20
Συγγραφέας:
Γρηγορίου Μαρία
Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Μπούμπας Δημήτριος, Καθηγητής, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Βασιλόπουλος Δημήτριος, Καθηγητής, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Ρουμπελάκη Μαρία, Επίκουρος Καθηγήτρια, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Χριστόφορος Νικολάου, Επίκουρος Καθηγητής, Βιολογία, Πανεπιστήμιο Κρήτης
Γεώργιος Μπερτσιάς, Επίκουρος Καθηγητής, Ιατρική, Πανεπιστήμιο Κρήτης
Παναγιώτης Βεργίνης, Ερευνητής Γ, ΙΙΒΕΑΑ
Ιωάννης Μητρούλης, Επίκουρος Καθηγητής, Ιατρική, Πανεπιστήμιο Θράκης
Πρωτότυπος Τίτλος:
Αλληλούχιση του RNA και ανάλυση της γονιδιακής έκφρασης των αιμοποιητικών στελεχιαίων κυττάρων στο συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ)
Γλώσσες διατριβής:
Αγγλικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Αλληλούχιση του RNA και ανάλυση της γονιδιακής έκφρασης των αιμοποιητικών στελεχιαίων κυττάρων στο συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ)
Περίληψη:
Ο Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ) είναι μία πρωτότυπη αυτοάνοση νόσος που επηρεάζει κυρίως τις γυναίκες και τυπικά έχει εκδηλώσεις σε πολλἀ όργανα, συμπεριλαμβανομένων του δέρματος, των αρθρώσεων, των νεφρών και του νευρικού συστήματος. Είναι μία πολύπλοκη ασθένεια που προκύπτει από την αλληλεπίδραση κληρονομικών (γενετικών και επιγενετικών), ορμονικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Τα ανοσοσυμπλέγματα, τα αυτοαντισώματα και όλα τα κύτταρα του αίματος (αυτο-δραστικά λεμφοκύτταρα, δενδριτικά κύτταρα) εμπλέκονται σε κλινικές εκδηλώσεις. Τα Αιμοποιητικά Στελεχιαία και Προγονικά Κύτταρα (ΑΣΠΚ) είναι πολυδύναμα κύτταρα που παράγουν όλα τα κύτταρα του αίματος, τόσο μυελικά όσο και λεμφικά. Θεωρήσαμε, λοιπόν, ότι οι ανωμαλίες των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος που παρατηρούνται στον ΣΕΛ θα μπορούσαν να εντοπιστούν στα ΑΣΠΚ. Σκοπός της μελέτης ήταν να διερευνηθεί περαιτέρω ο ρόλος και η λειτουργία των ΑΣΠΚ που προέρχονται από των μυελό των οστών στον ΣΕΛ.
Σε αυτήν την εργασία, χρησιμοποιήθηκαν δείγματα μυελού των οστών (ΜΟ) από θηλυκά NBZW/F1 ζωικά πρότυπα λύκου και αντίστοιχα υγιή πειραματόζωα. Τα ΑΣΠΚ ορίστηκαν ως Lin-Sca-1+c-Kit+ (LSK). Η μεταγραφική ανάλυση των ΑΣΠΚ από πειραματόζωα με ΣΕΛ έδειξε ισχυρή μυελική υπογραφή συνοδευόμενη από αυξημένη συχνότητα μυελικών προγονικών κυττάρων (CMPs) –αλλά όχι λεμφικών προγονικών κυττάρων (CLPs)- γεγονός που θυμίζει την υπογραφή «ανοσολογικής εκπαίδευσης». Το μεταγραφικό προφίλ των μυελικών προγονικών κυττάρων αποκάλυψε έντονο επαναπρογραμματισμό με καταστολή των ρυθμιστών της δημιουργίας κοκκιοκυττάρων, καθώς μείζονες ρυθμιστές όπως οι Cebpe, Cebpd και Csf3r βρέθηκαν να υποεκφράζονται στο ΣΕΛ. Τα δεδομένα είναι ενδεικτικά αναστολής της διαφοροποίησης και διαταραχής της μυελοποίησης. Παρά ταύτα, τα ουδετερόφιλα στον ΜΟ βρέθηκαν με αυξημένη συχνότητα στα πειραματόζωα με ΣΕΛ το οποίο υποδηλώνει ότι υπάρχει εναλλακτική οδός για τη δημιουργία κοκκιοκυττάρων.
Στους ανθρώπους, τα ΑΣΠΚ ορίστηκαν και απομονώθηκαν από δείγματα ΜΟ με βάση τον δείκτη CD34. ΑΣΠΚ από ασθενείς με σοβαρή μορφή ΣΕΛ εμφάνησαν αυξημένο πολλαπλασιασμό, διαφοροποίηση και μεταγραφικό ενεργοποίηση των κυτοκινών και χημειοκινών που οδηγούν στη διαφοροποίηση προς μυελική σειρά, αντικατοπτρίζοντας έτσι τα δεδομένων των μυών. Συγκριτική ανάλυση του ανθρώπινου μεταγραφικού προφίλ των ΑΣΠΚ με των πειραματοζώων, έδειξε ότι τα μυελικά προγονικά κύτταρα ποντικού και τα ανθρώπινα CD34+ κύτταρα μοιράζονται την ίδια μυελική υπογραφή που υποδηλώνει αναστολή της διαφοροποίησης.
Συνολικά, τα δεδομένα αποδεικνύουν την ενεργοποίηση των ΑΣΠΚ και την παθολογική διαφοροποίηση προς την μυελική σειρά στο ΣΕΛ, συμβάλλοντας ενδεχομένως στην διαιώνιση της φλεγμονής και σε ενδεχόμενη έξαρση της νόσου. Τα δεδομένα επιβεβαιώνουν το κρίσιμο ρόλο της ομοιόστασης στο ΜΟ για την παθογένεια του ΣΕΛ και αναδεικνύεται η ανάγκη για κατασκευή ενός συστήματος προσομοίωσης του ΜΟ in vitro. Το σύστημα αυτό θα παρέχει τη δυνατότητα για περαιτέρω μηχανιστική και λειτουργική διερεύνηση με τη χρήση λιγότερων δειγμάτων από ζωικα πρότυπα και ανθρώπους.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Επιστήμες Υγείας
Λέξεις-κλειδιά:
Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, Αυτοανοσία, Αιμοποιητικά στελεχιαία και προγονικά κύτταρα, Μεταγράφωμα, Επιγένωμα
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
234
