Μονάδα:
Κατεύθυνση Σχεδιασμός και Ανάπτυξη νέων Φαρμακευτικών Ενώσεων - Φαρμακευτική ΧημείαΒιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2020-02-03
Συγγραφέας:
Χαλιώτη Σωτηρία
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Επιβλέπων:
Γρηγόρης Ζωίδης, Επίκουρος Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, Σχολή Επιστημών Υγείας
Τριμελής επιτροπή:
Γρηγόρης Ζωίδης, Επίκουρος Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, Σχολή Επιστημών Υγείας
Μικρός Εμμανουήλ, Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, Σχολή Επιστημών Υγείας
Κωστάκης Ιωάννης, Επίκουρος Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, Σχολή Επιστημών Υγείας
Πρωτότυπος Τίτλος:
Σχεδιασμός και σύνθεση ετεροκυκλικών ιμιδικών αναλόγων με πιθανή αντικαρκινική δράση μέσω αναστολής του παράγοντα c-Myc
Γλώσσες εργασίας:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Σχεδιασμός και σύνθεση ετεροκυκλικών ιμιδικών αναλόγων με πιθανή αντικαρκινική δράση μέσω αναστολής του παράγοντα c-Myc
Περίληψη:
Η πρωτεΐνη c-Myc αποτελεί μεταγραφικό παράγοντα της οικογένειας bHLHZip (basic-region /helix-loop-helix/leucine-zipper). Ως μεταγραφικός παράγοντας, ρυθμίζει την έκφραση του 10-15% του γονιδιώματος. Στο 30% των ανθρώπινων καρκίνων, η έκφραση του γονιδίου MYC απορρυθμίζεται, με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων c-Myc. Επομένως, η εύρεση νέων αναστολέων του παράγοντα c-Myc είναι εξαιρετικά ενδιαφέρουσα με σκοπό τη χρήση τους ως chemical probes και στη συνέχεια για την ανάπτυξή τους ως πιθανά θεραπευτικά.
Η προσπάθεια για την ανακάλυψη μορίων ικανών να αναστείλουν τις ογκογόνες λειτουργίες του c-Myc έχει απασχολήσει την έρευνα τα τελευταία χρόνια και πολλές επιστημονικές ομάδες έχουν δημοσιεύσει σχετικούς αναστολείς. Ωστόσο, δεν έχουν ακόμη ταυτοποιηθεί μόρια με ικανοποιητική δραστικότητα και κατάλληλες φαρμακοκινητικές ιδιότητες, γεγονός που οφείλεται εν μέρει στην αδυναμία χρήσης υπολογιστικών μεθόδων για την πρόβλεψη της συγγένειας σύνδεσης των υπό εξέταση ενώσεων με τον παράγοντα c-Myc.
Ο παράγοντας c-Myc ανήκει στην κατηγορία των εγγενώς μη δομημένων πρωτεϊνών (intrinsically disordered proteins, IDPs), οι οποίες δεν αναδιπλώνονται προς σχηματισμό δευτεροταγών ή τριτοταγών δομών, αλλά υφίστανται ως ένα σύνολο ταχέως εναλλασσόμενων δομών. Ο c-Myc αποκτά συγκεκριμένη ελικοειδή μορφή μόνο εφόσον ετεροδιμερίστει με το μεταγραφικό παράγοντα Max (Myc-associated protein X). Οποιαδήποτε βιολογική δράση της πρωτεΐνης c-Myc έχει περιγραφεί ως σήμερα, αφόρα το ετεροδιμερές σύμπλοκο.
Σε προηγούμενη έρευνα του εργαστηρίου, βρέθηκε ότι η ένωση NSC-645852 προσδένεται στον παράγοντα c-Myc με KD = 2.7 ± 0.7 μM. Στα πλαίσια της παρούσας εργασίας, περιγράφονται ο σχεδιασμός ενώσεων μέσω δομικών τροποποιήσεων της ένωσης οδηγού NSC-645852 και η σύνθεση των επιλεγμένων μορίων. Επιπλέον, πραγματοποιήθηκε από το εργαστήριο του Δρ. Αργύρη Ευστρατιάδη, στο Ίδρυμα Ιατροβιολογικών Ερευνών της Ακαδημίας Αθηνών, η in vitro αξιολόγηση των νέων αναλόγων ως προς την ικανότητά τους να αναστέλλουν την ανάπτυξη των κυττάρων με c-Myc εξαρτώμενο μηχανισμό.
Η ένωση οδηγός NSC-645852 είναι ένα θειοβαρβιτουρικό παράγωγο. Η εύρεση της προέκυψε από μελέτες ομοιότητας με το γνωστό αναστολέα 10058-F4. Ο 10058-F4 και τα δημοσιευμένα δραστικά ανάλογά του περιλαμβάνουν είτε μια ιμιδική είτε μια θειοϊμιδική ομάδα. Επομένως, η παρουσία των ομάδων αυτών θεωρήθηκε σημαντική για τη δράση και βασισμένοι στη δομή της ένωσης οδηγού αποφασίστηκε η σύνθεση μορίων με κεντρικό σκελετό το δακτύλιο του βαρβιτουρικού οξέος, του θειοβαρβιτουρικού οξέος ή της ουρακίλης. Οι επιπλέον τροποποιήσεις ως προς την ένωση οδηγό πραγματοποιήθηκαν στην υποκαταστάση της θέσης 5 των δακτυλίων.
Η σύνθεση της ένωσης οδηγού και 15 επιπλέον μορίων πραγματοποιήθηκε στα πλαίσια της παρούσας εργασίας. Για την υποκατάσταση των δακτυλίων χρησιμοποιήθηκαν κυρίως αρωματικές ομάδες με διαφορετικές φυσικοχημικές ιδιότητες, ποικιλία ως προς το μέγεθος, την παρουσία χαρακτηριστικών ομάδων και τη λιποφιλικότητα.
Το βασικό στάδιο στης συνθετικής πορείας για την σύνθεση των θειο/-βαρβιτουρικών παραγώγων αποτέλεσε η προσθήκη επιλεγμένων αλδεΰδων στην C5 θέση του θειο/-βαρβιτουρικού οξέος. Αντίστοιχα, για τη σύνθεση των παραγώγων ουρακίλης πραγματοποιήθηκε η προσθήκη υδροξυλαμινών στην καρβονυλομάδα της 5-ακέτυλοουρακίλης.
Για την in vitro αξιολόγηση των ενώσεων 1-16 για τον προσδιορισμό τυχόν αναστολής που μπορεί να προκαλούν οι υπό εξέταση ενώσεις έναντι της ογκογενετικής πρωτεΐνης c-myc, χρησιμοποιήθηκαν οι κυτταρικές σειρές TGR1 (ινοβλάστες από αρουραίο Rattus norvegicus, c-myc +/+) και HO1519 (ινοβλάστες από αρουραίο Rattus norvegicus, c-myc -/-).
Τέσσερα από τα ανάλογα, τρία θειοβαρβιτουρικά και ένα βαρβιτουρικό παράγωγο, παρουσίασαν βελτιωμένη δραστικότητα (ενδεικτικές τιμές IC50 = 3 – 12 μM) σε σχέση με το γνωστό αναστολέα 10058-F4 (IC50 = 75 μM). Τα συμπεράσματα που εξάχθηκαν από τις παρατηρούμενες σχέσεις δομής–δράσης θέτουν τις βάσεις για την ορθολογική ανάπτυξη ενός φαρμακοφόρου μοντέλου για την πρόβλεψη χημικών ενώσεων με παρόμοια συμπεριφορά.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Θετικές Επιστήμες
Λέξεις-κλειδιά:
ιμιδικές, βαρβιτουρικά, ουρακίλη, μεταγραφή
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
59
