Μονάδα:
Κατεύθυνση ΒιοπληροφορικήΒιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2020-02-26
Συγγραφέας:
Μιχαλέττου Θεοδώρα-Δάφνη
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Αλέξανδρος Γεωργακίλας Αναπληρωτής Καθηγητής Τομέα Φυσικής, Σ.Ε.Μ.Φ.Ε., Ε.Μ.Π.
Πρωτότυπος Τίτλος:
Ανάλυση δεδομένων μικροσυστοιχιών για την επίδραση ακτινοβολιών υψηλού LET με εφαρμογές στη θεραπεία του καρκίνου ή το διάστημα.
Γλώσσες εργασίας:
Αγγλικά
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Ανάλυση δεδομένων μικροσυστοιχιών για την επίδραση ακτινοβολιών υψηλού LET με εφαρμογές στη θεραπεία του καρκίνου ή το διάστημα.
Περίληψη:
Εισαγωγή
Η χρήση ιοντίζουσας ακτινοβολίας (IR) υψηλής γραμμικής μεταφοράς ενέργειας (LET), προοδευτικά ενσωματώνεται στην ακτινοθεραπεία (RT) λόγω της στοχευμένης εναπόθεσης ενέργειας και της υψηλής σχετικής βιολογικής αποτελεσματικότητας (RBE), η οποία έχει συσχετιστεί και με την επαγωγή σύνθετων βλαβών DNA. Αυτά τα πλεονεκτήματα της σωματιδιακής ακτινοβολίας καθίστανται παράλληλα παράγοντας κινδύνου για τους αστροναύτες, εξαιτίας της αναπόφευκτης έκθεσης στην κοσμική ακτινοβολία. Κάνοντας λόγο λοιπόν για υγιείς ιστούς και οργανισμούς, η απόκριση σε βλάβες DNA (DDR) ως αποτέλεσμα της επαγωγής σύνθετων βλαβών DNA, οι οποίες προκύπτουν από τέτοιους τύπους ακτινοβολίας, μπορεί να συμβάλει στις διάφορες χρόνιες και όψιμες επιδράσεις της IR. Η μέθοδος προσέγγισης που προτείνουμε προς μελέτη των πιθανών υποβοσκόντων πολύπλοκων μηχανισμών, είναι η μελέτη των μεταβολών στην έκφραση γονιδίων ύστερα από έκθεση σε IR υψηλού LET, μέσω βιοπληροφορικής.
Μέθοδος
Επιλέχθηκαν ανθρώπινα δείγματα ακτινοβολημένα με υψηλής LET IR και μη-ακτινοβολημένα (δείγματα ελέγχου) στα οποία καθορίστηκε η γονιδιακή έκφραση μέσω τεχνολογίας μικροσυστοιχιών cDNA. Χρησιμοποιήθηκαν μη επεξεργασμένα δεδομένα από κατατεθειμένες μελέτες στα δημόσια αποθετήρια του GEO και ArrayExpress. Η προ-επεξεργασία και η ανάλυση διαφορικής έκφρασης πραγματοποιήθηκε σε γλώσσα προγραμματισμού R. Τα διαφορικώς εκφρασμένα γονίδια που προέκυψαν, υποβλήθηκαν σε ανάλυση λειτουργικού εμπλουτισμού ώστε να ταυτοποιηθούν όροι γονιδιακής οντολογίας (GO) και βιολογικών μονοπατιών που σχετίζονται με τις επιδράσεις της υψηλής LET IR, καθώς και για σχετιζόμενες παθήσεις με τα εργαλεία WebGestalt και Enrichr, αντίστοιχα. Εκτελέστηκε βιβλιογραφική αναζήτηση βασιζόμενη στο GO και στην κατασκευή δικτύων πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων (PPI networks) με το εργαλείο STRING, ώστε να αναδειχθούν γονίδια ενδιαφέροντος σχετιζόμενα με την DDR. Τέλος, διευρύναμε την μελέτη, προς αναζήτηση συγγενών παθήσεων που έχουν συνδεθεί με έκθεση σε βαρέα ιόντα (HZE), συνδυάζοντας συσχετίσεις γονιδίων-ασθενειών από το DisGeNET και δίκτυα ασθενειών από το DISNOR.
Αποτελέσματα-Συζήτηση
Τα ευρήματά μας υποδεικνύουν την επαγωγή μιας διαφορικής βιολογικής απόκρισης σε ακτινοβολία υψηλής LET (σε σχέση με χαμηλού LET όπως ακτίνων Χ), κυρίως μέσω ενισχυμένης φλεγμονώδους απόκρισης που συμπεριλαμβάνει μηχανισμούς που σχετίζονται με το επίκτητο ανοσοποιητικό σύστημα. Η ενεργοποίηση της σηματοδότησης JAK-STAT υποστηρίζει περαιτέρω αυτή την υπόθεση. Επιπλέον, οι αποπτωτικοί μηχανισμοί φαίνεται να αναστέλλονται, όπως υποστηρίζεται και από την διέγερση της εστιακής προσκόλλησης (focal adhesion), γεγονός που μπορεί να οδηγήσει στην επαγωγή κυτταρικής γήρανσης. Επεκτείνοντας την μελέτη αυτή προς αναζήτηση πιθανών συγγενών παθήσεων της έκθεσης σε HZE, η ανάλυση λειτουργικού εμπλουτισμού ανέδειξε τη συμμετοχή μηχανισμών που συσχετίζονται με νευροεκφυλιστικές παθήσεις, μέσω των μονοπατιών σηματοδότησης Wnt και ασβεστίου, καθώς και του σχηματισμού αμυλοειδών ινιδίων. Η ενεργοποίηση του μονοπατιού σηματοδότησης NOTCH, η οποία υποστηρίζεται και από την υπερ-έκφραση του SIRT1 σε επίπεδο βιολογίας συστημάτων, είναι ενδεικτική της σύνδεσης με καρδιαγγειακές παθήσεις. Τέλος, μέσω της απορρύθμισης στην έκφραση του PLA2G4A, εξάγεται η σύνδεση με φλεγμονώδεις μεταβολικές ασθένειες.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Θετικές Επιστήμες
Λέξεις-κλειδιά:
ιοντίζουσες ακτινοβολίες, κοσμική ακτινοβολία, υψηλή LET, απόκριση σύνθετων βλαβών DNA, βιολογία συστημάτων, βιοπληροφορική, R-Bioconductor, διαφορική έκφραση γονιδίων, λειτουργικός εμπλουτισμός, βιολογικά δίκτυα, συγγενείς παθήσεις, καρκίνος
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
8
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
172
