Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Ευάγγελος Καραλής, Επίκουρος Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
Περίληψη:
Οι μελέτες βιοϊσοδυναμίας είναι ιδιαίτερα χρήσιμες κατά την ανάπτυξη ενός νέου φαρμακευτικού σκευάσματος που περιέχει μια νέα δραστική ουσία, για αλλαγές μετά την άδεια κυκλοφορίας ή για την έγκριση κυκλοφορίας ενός γενόσημου φαρμακευτικού σκευάσματος. Μπορούν να χαρακτηριστούν και ως μελέτες συγκριτικής βιοδιαθεσιμότητας δύο σκευασμάτων της ίδιας δραστικής και διενεργούνται με τη μαθηματική επεξεργασία κατάλληλων φαρμακοκινητικών παραμέτρων. Οι τελευταίες υπολογίζονται από τα πειραματικά δεδομένα, τα οποία είναι οι συγκεντρώσεις της δραστικής ουσίας στο πλάσμα σε διάφορους χρόνους.
Απαιτούνται παράμετροι που να περιγράφουν την έκταση και το ρυθμό απορρόφησης,
καθώς οι δύο αυτοί παράγοντες επηρεάζουν καθοριστικά τη φαρμακοκινητική και τελικά την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου. Για την περιγραφή του ρυθμού
απορρόφησης χρησιμοποιείται συνηθέστερα η Cmax, ενώ η επιφάνεια κάτω από την καμπύλη, ως AUCt και AUCinf, για τη έκταση της απορρόφησης.
Το κριτήριο βιοϊσοδυναμίας εξετάζει αν το 90% διάστημα εμπιστοσύνης της διαφοράς των
μέσων τιμών των λογαριθμοποιημένων παραμέτρων, εμπεριέχεται στα προκαθορισμένα όρια, 80.00% έως 125.00%. Ευρύτερα, στενότερα ή κλιμακούμενα όρια βιοϊσοδυναμίας συνιστώνται στην περίπτωση φαρμάκων υψηλής μεταβλητότητας ή στενού θεραπευτικού εύρους. Επειδή η μέση βιοϊσοδυναμία δεν μπορεί να εκτιμήσει τη μεταβλητότητα των παραμέτρων, εισήχθηκαν οι έννοιες της πληθυσμιακής και της εξατομικευμένης βιοϊσοδυναμίας, οι οποίες εισάγουν συγκρίσεις και για τις διασπορές των παραμέτρων.
Για να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα από τη μελέτη βιοϊσοδυναμίας είναι απαραίτητο
να σχεδιαστεί ορθά, ανάλογα με τις ιδιότητες της δραστικής ουσίας. Θα πρέπει να επιλεγεί ο κατάλληλος κλινικός σχεδιασμός (π.χ. διασταυρωτός, παράλληλος, αντίγραφος, δύο σταδίων), οι εθελοντές (σε αριθμό, χαρακτηριστικά και κατάσταση της υγείας τους), ο αριθμός των δόσεων (απλή χορήγηση ή πολλαπλές δόσεις) καθώς και το σχήμα δοσοληψίας (ώστε να επιτρέπει την αξιόπιστη εκτίμηση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων).
Ο σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η διερεύνηση των δυνατοτήτων ευελιξίας όσον
αφορά την επιλογή του κλινικού σχεδιασμού καθώς και του δειγματοληπτικού σχήματος της μελέτης βιοϊσοδυναμίας. Συγκεκριμένα εξετάζεται η επίδραση στο αποτέλεσμα της μελέτης λιγότερο πυκνών και πιο σύντομων σχημάτων δειγματοληψίας ξεχωριστά και ο συνδυασμός αυτών των δύο επεμβάσεων. Όσον αφορά την πυκνότητα του σχήματος, θα δοθεί έμφαση στην αρχή, στη μέση και στο τέλος της δειγματοληψίας. Στη συνέχεια ερευνάται η επίδραση της αλλαγής του κλινικού σχεδιασμού της μελέτης από τον τυπικό διασταυρωτό σε παράλληλο και επιπλέον η επίδραση της αλλαγής αυτής σε συνδυασμό με παράλληλες τροποποιήσεις του σχήματος δειγματοληψίας, όπως προαναφέρθηκε.
Χρησιμοποιούνται τα πειραματικά δεδομένα συγκέντρωσης - χρόνου μίας μελέτης βιοϊσοδυναμίας της δονεπεζίλης, που έχει διενεργηθεί με διασταυρωτό σχεδιασμό. Οι χρόνοι δειγματοληψίας είναι 0.0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 96, 144 και 192 ώρες μετά τη χορήγηση. Τα δεδομένα επεξεργάζονται κατάλληλα (αφαίρεση συγκεκριμένων ζευγών δεδομένων) και εισάγονται στο πρόγραμμα WinNonlin. Ακολούθως υπολογίζονται οι βασικές φαρμακοκινητικές παράμετροι: Cmax, AUCt και AUCinf, οι λογάριθμοι αυτών για τα σκευάσματα R και T, οι μέσες τιμές τους, η διαφορά τους, οι γεωμετρικοί μέσοι, ο λόγος τους, τα όρια του 90% διαστήματος εμπιστοσύνης, η υπολειπόμενη διασπορά και η ισχύς. Τελικά, αξιολογείται η επίδραση των επεμβάσεων εξετάζοντας τις μεταβολές της υπολειπόμενης διασποράς και της στατιστικής ισχύος.
Συμπεραίνεται ότι ο διασταυρωτός σχεδιασμός πλεονεκτεί έναντι του παράλληλου
σχεδιασμού, καθώς η ανάλυση των αποτελεσμάτων δείχνει ότι σε όλες τις περιπτώσεις των επεμβάσεων ο πρώτος παρουσιάζει σημαντικά μειωμένη υπολειπόμενη διασπορά και αυξημένη ισχύ για τις τρεις κύριες φαρμακοκινητικές παραμέτρους. Η παράμετρος Cmax δεν επηρεάζεται από τη διάρκεια του σχήματος δειγματοληψίας, αλλά από την πυκνότητά του και σημαντικότερα επηρεάζεται όταν μειώνεται το πλήθος των αρχικών χρόνων δειγματοληψίας, καθώς σε αυτούς τους χρόνους παρατηρείται ο Tmax. Όσον αφορά τις παραμέτρους AUCt και AUCinf, αυτές επηρεάζονται από την πυκνότητα και τη διάρκεια του σχήματος, περισσότερο όμως από την τελευταία. Από τις δύο παραμέτρους, το AUCinf εμφανίζει μεγαλύτερη ευαισθησία στις επεμβάσεις.
Συνεπώς είναι δυνατή η εφαρμογή σχημάτων με αρκετά λιγότερους χρόνους δειγματοληψίας από αυτούς της μελέτης βιοϊσοδυναμίας που χρησιμοποιήθηκε, καθώς οι
πρώτες σημαντικές επιδράσεις παρατηρούνται σε ποσοστό εναπομεινάντων χρόνων 64% για τα AUCt και AUCinf, και σε μικρότερο του 50% για τη Cmax.
