Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
ΤΣΟΤΙΝΗΣ ΑΝΔΡΕΑΣ, Καθηγητής, Τομέα Φαρμακευτικής Χημείας, Φαρμακευτικη Αθηνων, ΕΚΠΑ
MΗΝΑΣ ΠΑΠAΔΟΠΟΥΛΟΣ, Ερευνητής Α΄, ΕΚΕΦΕ Δημόκριτος
ΙΩΑΝΝΗΣ ΠΙΡΜΕΤΤΗΣ, Ερευνητής Α΄, ΕΚΕΦΕ Δημόκριτος
Περίληψη:
Τα [2+1] μεικτά σύμπλοκα, fac-ML1L2(CO)3 (M=99mTc/Re), χαρακτηρίζονται από κινητική σταθερότητα και προσφέρουν ένα μοναδικό συνδυαστικό πλεονέκτημα, δεδομένου ότι επιτρέπουν την ευελιξία να προσαρμόσουν τις φυσικοχημικές τους ιδιότητες, με την πρόσδεση διδραστικών, L1, και/ή μονοδραστικών L2 υποκαταστατών αλλά και την πρόσδεση φαρμακοφόρων στους υποκαταστάτες. Πρόσφατα αποδείξαμε ότι όταν ο διδραστικός υποκαταστάτης είναι το κιναλδικό οξύ (ΝΟ) και μονοδραστικός υποκαταστάτης είναι η τριφαίνυλφωσφίνη ή το ισοκυανίδιο (C), M(NO)(P)(CO)3 ή M(NO)(C)(CO)3, το καρβονύλιο που βρίσκεται σε trans θέση με τους υποκαταστάτες P ή C, καθίσταται ευκίνητο και μπορεί να αντικατασταθεί από μία δεύτερη φωσφίνη ή ισοκυανίδιο οδηγώντας στην [2+1+1] προσέγγιση των cis-trans-M(NO)(P)2(CO)2 ή cis-trans-M(NO)(P)(C)(CO)2 δικαρβόνυλο συμπλόκων. Αυτό επεκτείνει περισσότερο τα πλεονεκτήματα της [2+1] προσέγγισης, προσφέροντας περισσότερο χώρο για δομική μεταβλητότητα. Στοχεύοντας σε περεταίρω διερεύνηση της [2+1] προσέγγισης με διαφορετικό διδραστικό υποκαταστάτη λόγω της δυσκολίας πρόσδεσης φαρμακοφόρου στο κιναλδικό, αναφέρουμε στην συγκεκριμένη μεταπτυχιακή εργασία τη σύνθεση και το χαρακτηρισμό δέκα συμπλόκων ρηνίου και τεχνητίου, τέσσερα τρικαρβόνυλο trans-[Re/99mTc(SS)(isc)(CO)3] 1, 1’ και trans-[Re/99mTc(SS)(P)(CO)2] 2, 2’ και έξι δικαρβόνυλο cis-trans-[Re/99mTc(SS)(isc)2(CO)2] 3, 3’, cis-trans-[Re/99mTc(SS)(P)2(CO)2] 4, 4’ και cis-trans-[Re/99mTc(SS)(P)(isc)(CO)2] 5, 5’, όπου (SS) είναι ο διδραστικός διθειοκαρβαμιδικός υποκαταστάτης, (P) είναι η τριφαίνυλφωσφίνη και (isc) είναι το κυκλοέξυλοισονιτρίλιο.
Αντίδραση του fac-[NEt4]2[ReBr3(CO)3] πυρήνα με ισομοριακές ποσότητες (SS) και (isc) ή (P) σε μεθανολικό διάλυμα υπό βρασμό με κάθετο ψυκτήρα για 4 ώρες, μας έδωσε τα [2+1] τρικαρβόνυλο σύμπλοκα fac-[Re(SS)(isc)(CO)3] ,1 και fac-[Re(SS)(P)(CO)3] ,2. Για να λάβουμε τα σύμπλοκα 3- 4, ισομοριακές ποσότητες του precursor fac-[NEt4]2[ReBr3(CO)3] και (SS) αντέδρασαν με περίσσεια (isc) ή (P) αντίστοιχα σε διάλυμα τολουλίου, σε βρασμό υπο κάθετο ψυκτήρα για 7 ώρες. Το σύμπλοκο 5 το λάβαμε με αντίδραση του συμπλόκου 1 με περίσσεια (P) ή με την αντίδραση του συμπλόκου 2 με περίσσεια του (isc) σε διάλυμα τολουολίου υπό βρασμό για for 7 hours. Τα αντίστοιχα 99mTc συντέθηκαν με μια παρόμοια διαδικασία: Αντίδραση του precursor [99mTc]fac-[Tc (H2O)3(CO)3]+ με (SS) και (isc) (10-3M) ή (P) (10-3M) στους 70 oC για 30 min απέδωσαν τα σύμπλοκα 1’ or 2’ αντίστοιχα. Αντίδραση του [99mTc]fac-[Tc (H2O)3(CO)3]+ με (SS) και (isc) ή (P) (10-3 M) στους 95 oC για 1 ώρα έδωσαν τα σύμπλοκα 3’ και 4’ αντίστοιχα. Το σύμπλοκο 5’ το λάβαμε με αντίδραση του συμπλόκου 1’ με (P) (10-3M) στους 95 oC για 45 min.
Τα σύμπλοκα 1 και 2 τα λάβαμε σε μεγάλη απόδοση, ενώ τα σύμπλοκα 3-5 σε απόδοση 55%, 85% και 30% αντίστοιχα. Όλα τα σύμπλοκα χαρακτηρίστηκαν πλήρως από IR και NMR φασματοσκοπικές μέθοδοι, ενώ οι δομές των συμπλόκων 1-4 επιβεβαιώθηκαν με X-ray κρυσταλλογραφία.
Οι αποδόσεις των συμπλόκων 1’ και 2’ ήταν>90%, ενώ οι αποδόσεις των δικαρβόνυλο συμπλόκων 3’-5’ ήταν 40%, >95% και 28% αντίστοιχα. Όλα τα σύμπλοκα απομονώθηκαν από την HPLC και χαρακτηρίστηκαν μετά από συγκριτικές μελέτες με την HPLC χρησιμοποιώντας τα ήδη χαρακτηρισμένα ρήνια για ταυτοποίηση 1-5. Όλα τα σύμπλοκα του 99mTc ήταν σταθερά στους 37 °C υπό την παρουσία ανταγωνιστών ιστιδίνης ή κυστείνης σε pH 7.4 για τουλάχιστον 6 ώρες. Οι τιμές LogP για τα σύμπλοκα 1’-5’ ήταν 3.39, 2.96, 2.60, 1.06 και 2.04, αντίστοιχα. Όλα τα σύμπλοκα αξιολογήθηκαν βιολογικά in vivo, μετά από ενδοφλέβια ένεση των συμπλόκων σε ποντίκια swiss albino για τα χρονικά διαστήματα 2 λεπτών, 2 ωρών και 4 ωρών. Τέλος, όλα τα σύμπλοκα αποδείχτηκαν σταθερά και in vivo και τα βιολογικά αποτελέσματα διέφεραν ανόλογα με τον υποκαταστάτη που χρησιμοποιήθηκε.
Συμπερασματικά, με επιτυχία συνθέσαμε και χαρακτηρίσαμε τα έξι δικαρβόνυλο σύμπλοκα cis-trans-M(SS)(isc)2(CO)2, cis-trans-M(SS)(P)2(CO)2 και cis-trans-M(SS)(P)(isc)(CO)2 (M=99mTc/Re), μετά από αντικατάσταση του καρβόνυλο παραγώγου από το ισοκυανίδιο ή τη φωσφίνη. Αυτοί οι δομικοί λίθοι μπορούν να αποδειχτούν χρήσιμοι για την ανάπτυξη νέων πολυλειτουργικών συμπλόκων με εφαρμογή στην πυρηνική ιατρική.
Λέξεις-κλειδιά:
Ραδιοφάρμακα, Ανόργανη Χημεία, Τεχνήτιο, Ρήνιο, Δομικοί Λίθοι
