Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Αριάδνη Μαλαμίτση-Πούχνερ, Ομότιμη Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Βασιλική Παπαευαγγέλου, Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Δέσποινα Μπριάνα, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Θεοδώρα Μπούτσικου, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Αργύριος Ντινόπουλος, Αναπληρωτής Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Κωνσταντίνος Δούρος, Αναπληρωτής Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Κωνσταντίνος Πανουλής, Αναπληρωτής Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Περίληψη:
Η διατριβή αποτελείται από το ΓΕΝΙΚΟ και το ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ
Το Γενικό μέρος περιλαμβάνει τα κεφάλαια:
Ι. ΕΜΒΡΥΙΚΗ ΑΥΞΗΣΗ
Αναλύονται οι 3 φάσεις της εμβρυϊκής αύξησης που λαμβάνει χώρα κατά τη διάρκεια της κύησης, καθώς και οι παράγοντες που επηρεάζουν την ανάπτυξη του εμβρύου. Γίνεται διαχωρισμός της φυσιολογικής και μη εμβρυϊκής αύξησης και περιγράφεται ο τρόπος καθορισμού της ηλικίας κύησης, με βάση όχι μόνο την υπερηχογραφική μελέτη αλλά και άλλους παράγοντες. Παρουσιάζονται τα κριτήρια, με βάση τα οποία γίνεται η ανίχνευση και ο διαχωρισμός σε LGA, AGA, SGA, IUGR νεογνά και τέλος αναλύονται οι καμπύλες, στις οποίες κατατάσσεται η κάθε ομάδα νεογνών.
II. MEΓΑΛΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΗΛΙΚΙΑ ΚΥΗΣΗΣ ΝΕΟΓΝΑ (Large for Gestational Age-LGA)
Δίνεται ο ορισμός και παρουσιάζονται τα αίτια γέννησης ενός μακροσωμικού νεογνού. Γίνεται εκτενής αναφορά στο σακχαρώδη διαβήτη κύησης και στα νεογνά διαβητικών μητέρων. Αναλύονται οι βραχυπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες επιπλοκές της εμβρυικής μακροσωμίας, οι κυριότερες εκ των οποίων είναι οι περιγεννητικές κακώσεις, τα μεταβολικά προβλήματα, τα αναπνευστικά προβλήματα, οι συγγενείς διαμαρτίες και τα καρδιαγγειακά προβλήματα.
III. KAΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΕΜΒΡΥΟΥ ΚΑΙ ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ
Στο κεφάλαιο αυτό αναφέρονται οι αιτιολογικοί παράγοντες των συγγενών καρδιοπαθειών και περιγράφεται η φυσιολογία της λειτουργίας της καρδιάς ενός εμβρύου καθώς και τα μορφολογικά χαρακτηριστικά των καρδιακών κοιλοτήτων με υπερηχογραφική μελέτη. Περιγράφονται οι συχνότερες συγγενείς καρδιοπάθειες του εμβρύου και οι παράγοντες κινδύνου που είναι τόσο περιβαλλοντικοί όσο και γενετικοί. Μεγάλη σημασία δίνεται στη σχέση μεταξύ σακχαρώδη διαβήτη κύησης της μητέρας και υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας του μακροσωμικού εμβρύου-νεογνού.
IV. ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ
Δίδεται ο ορισμός του βιοδείκτη και παρουσιάζονται τα χαρακτηριστικά που οφείλει να έχει για να επιτύχει μεγάλη ευαισθησία και ειδικότητα και να είναι ιδανικός. Αναφέρεται η χρήση των βιοδεικτών στη νεογνική και περιγεννητική περίοδο έως τώρα, καθώς και η ανακάλυψη νέων βιοδεικτών που θα μπορέσουν στο μέλλον να φανούν χρήσιμοι στην πρόγνωση και παρακολούθηση παθολογικών καταστάσεων.
Το Ειδικό μέρος περιλαμβάνει
Ι. Την υπόθεση και το σκοπό των μελετών
Η παρούσα μελέτη στηρίχτηκε στην υπόθεση ότι η συγκέντρωση της CT-1 (και άλλων δεικτών όπως sCD 36, PTX3 και titin που κυκλοφορούν στο αίμα και ανιχνεύονται στο πλάσμα) ενδεχομένως να είναι υψηλή σε μακροσωμικά έμβρυα, αντανακλώντας πιθανή προδιάθεση για εμφάνιση καρδιαγγειακών παθήσεων, όπως υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας, υπέρτασης, καρδιακής ανεπάρκειας, παθήσεων βαλβίδων της καρδιάς, μεταβολικού συνδρόμου και χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας.
Για το σκοπό αυτό στην παρούσα μελέτη θα αναζητηθούν μεταβολές στα κυκλοφορούντα επίπεδα των παραπάνω βιοχημικών δεικτών κατά τη γέννηση στο αίμα ομφαλίου λώρου κυήσεων LGA νεογνών, σε σχέση με φυσιολογικές κυήσεις. Τέλος, τα παραπάνω κυκλοφορούντα επίπεδα των βιοχημικών δεικτών θα συσχετιστούν με ποικίλες περιγεννητικές παραμέτρους (ηλικία μητέρας, τόκο, διάρκεια κύησης, είδος τοκετού, βάρος γέννησης, προτυποποιημένη εκατοστιαία θέση, φύλο νεογνού).
ΙΙ. Το υλικό της διατριβής και τις μεθόδους προσδιορισμού των βιοχημικών δεικτών
ΙV. ΥΛΙΚΟ
Συλλέξαμε 80 δείγματα από αίμα ομφαλίου λώρου κατά τη γέννηση. Σαράντα δείγματα προέρχονταν από μη επιπλεγμένες AGA κυήσεις, ενώ τα υπόλοιπα 40 προέρχονταν από LGA κυήσεις. Τα αίτια των LGA κυήσεων ήταν ο μητρικός διαβήτης σε 8 περιπτώσεις, η παχυσαρκία της μητέρας σε 11 περιπτώσεις, η υπερβολική πρόσληψη βάρους κατά την κύηση σε 7 περιπτώσεις, ενώ οι υπόλοιπες 14 περιπτώσεις δεν εμφάνιζαν συγκεκριμένη παθολογία. Όλες οι κυήσεις ήταν μονόδυμες. Ως νεογνά με μεγάλο βάρος γέννησης για την ηλικία κύησης (ΜΒΓ) χαρακτηρίζονταν εκείνα που ήταν πάνω από 4000γρ και βρίσκονταν πάνω από τη 90η προτυποποιημένη εκατοστιαία θέση που έχει υπολογιστεί για κάθε νεογνό με τη βοήθεια του υπολογιστικού προγράμματος GROW (Gestation Related Optimal Weight) που αναφέρεται από τον Gardosi και συνεργάτες. Ο υπολογισμός της εξατομικευμένης εκατοστιαίας θέσης πραγματοποιείται, αφού ληφθούν υπόψη καθοριστικοί παράγοντες του βάρους γέννησης, όπως η ηλικία κύησης, το φύλο, το βάρος της μητέρας στην αρχή της κύησης, το ύψος της μητέρας, η εθνικότητα και ο τόκος.
Δείγμα αίματος ελήφθη από τον διπλά απολινωμένο ομφάλιο λώρο κατά τη γέννηση, αντικατοπτρίζοντας την εμβρυική κατάσταση.
Για τον προσδιορισμό των βιοδεικτών χρησιμοποιήθηκαν ευαίσθητες ενζυμοανοσοχημικές μέθοδοι. Για τη στατιστική ανάλυση χρησιμοποιήθηκαν παραμετρικές και μη μέθοδοι, αναλόγως της κανονικότητας ή μη κατανομής των δεδομένων και επιλεκτικά πολυπαραγοντική ανάλυση.
ΙΙΙ. Αποτελέσματα
CARDIOTROPHIN-1 (CT-1)
• Στο τελικό μοντέλο γραμμικής παλινδρόμησης, η επίδραση της ομάδας (AGA ή LGA), στις συγκεντρώσεις της CT-1 ήταν σημαντική. Έτσι, οι συγκεντρώσεις CT-1 στο αίμα του ομφαλίου λώρου ήταν σημαντικά υψηλότερες στα LGA σε σχέση με τα AGA νεογνά.
• Ανάλυση υποομάδων στην LGA ομάδα έδειξε αυξημένα επίπεδα CT-1 ομφαλίου λώρου μόνο στις επιπλεγμένες με σακχαρώδη διαβήτη κυήσεις.
• Στην ομάδα των LGA νεογνών, η επίδραση του είδους τοκετού στις συγκεντρώσεις CT-1 του ομφαλίου λώρου ήταν σημαντική.
• Οι συγκεντρώσεις της CT-1 ήταν σημαντικά ελαττωμένες σε νεογνά που γεννήθηκαν με καισαρική σε σχέση με εκείνα που γεννήθηκαν με φυσιολογικό τοκετό.
PENTRAXIN-3 (PTX-3)
• Oι συγκεντρώσεις αίματος ομφαλίου λώρου της PTX-3 ήταν παρόμοιες στα LGA και AGA νεογνά.
• Ωστόσο, στην ομάδα των μακροσωμικών εμβρύων, τα επίπεδα PTX3 συσχετίστηκαν θετικά με το βάρος γέννησης.
• Επιπλέον, τα επίπεδα PTX3 ομφαλίου λώρου παρουσίασαν θετική συσχέτιση με την ηλικία κύησης
• Στα μακροσωμικά νεογνά, οι συγκεντρώσεις του αίματος ομφαλίου λώρου της PTX-3 συσχετίστηκαν θετικά με την παχυσαρκία της μητέρας
• Θετική συσχέτιση υπάρχει ανάμεσα στην PTX-3 και τις συγκεντρώσεις της sCD36
• Δε βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ επιπέδων αίματος ομφαλίου λώρου CT-1 και PTX-3.
Soluble CD36 και Τitin
• Oι συγκεντρώσεις της sCD36 ήταν παρόμοιες στα LGA και AGA έμβρυα.
• Στα μακροσωμικά νεογνά, οι συγκεντρώσεις του αίματος ομφαλίου λώρου της PTX-3 συσχετίστηκαν θετικά με τις συγκεντρώσεις της sCD36
• Η επίδραση της ομάδας στις συγκεντρώσεις της Τitin ήταν σημαντική.
• Οι συγκεντρώσεις αίματος ομφαλίου λώρου της Titin ήταν υψηλές στα LGA, σε σύγκριση με τα AGA νεογνά.
• Η Titin αίματος ομφαλίου λώρου συσχετίζεται θετικά με την CT-1 και την PTX-3
Συνοψίζοντας τα αποτελέσματά μας, συμπεραίνουμε ότι:
1. Τα αυξημένα επίπεδα καρδιοτροφίνης-1 στα LGA έμβρυα/νεογνά διαβητικών μητέρων συνιστούν ορολογική ένδειξη διαταραγμένης έκφρασης της κυτταροκίνης ήδη από τη γέννηση, πιθανώς προδιαθέτοντας σε μετέπειτα ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου. Αντίθετα, τα υπόλοιπα συνήθη αίτια μακροσωμίας δε φαίνεται να επηρεάζουν την έκφραση της καρδιοτροφίνης-1 στον ομφάλιο λώρο. Η συσχετιζόμενη με φυσιολογικό τοκετό φλεγμονή πιθανώς να εξηγεί τα υψηλότερα εμβρυικά επίπεδα καρδιοτροφίνης-1.
2. Οι συγκεντρώσεις PTX3 στο αίμα ομφαλίου λώρου πιθανόν να μην επηρεάζονται στα μακροσωμικά έμβρυα. Ωστόσο, η αύξηση της PTX3 αυξανομένου του βάρους γέννησης στα LGA έμβρυα/νεογνά μπορεί ενδεχομένως να υποδηλώνει προδιάθεση για μετέπειτα εμφάνιση καρδιαγγειακής παθολογίας στις σοβαρότερες περιπτώσεις μακροσωμίας. Η θετική συσχέτιση μεταξύ ηλικίας κύησης και επιπέδων PTX3 ομφαλίου λώρου πιθανώς να οφείλεται στην αυξημένη πλακουντιακή έκφραση της πρωτεΐνης με την πρόοδο της κύησης.
3. Οι υψηλές συγκεντρώσεις της Titin στο ομφαλικό αίμα σε LGA κυήσεις ενδεχομένως να αντιπροσωπεύουν έναν μοριακό μηχανισμό, μέσω του οποίου τα μακροσωμικά έμβρυα κινδυνεύουν να αναπτύξουν καρδιομυοκυτταρική διαστολική δυσλειτουργία και μελλοντικά καρδιαγγειακή νόσο. Η θετική συσχέτιση της Titin με τις συγκεντρώσεις της CT-1 και PTX-3, πιθανώς να υπογραμμίζει τον ταχέως εξελισσόμενο ρόλο της στην καρδιακή φυσιολογία και την μυοκαρδιοπάθεια. Είναι αξιοσημείωτο ότι δε βρέθηκε διαφοροποίηση στην έκφραση της Titin στις διάφορες υποομάδες της LGA ομάδας, πιθανώς υποδηλώνοντας ότι το μόριο αυτό είναι λιγότερο διαφοροποιημένο ως προγνωστικός δείκτης που σχετίζεται με το σακχαρώδη διαβήτη της κύησης.
4. O προσδιορισμός διάφορων καρδιολογικών βιοδεικτών, όπως της CT-1 και πιθανώς της Titin στο αίμα ομφάλιου λώρου μπορεί να έχει πρώιμη προγνωστική αξία για μεταγενέστερη ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου σε εμβρυϊκή μακροσωμία.
