Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Αριστείδης Δοκουμετζίδης, Επίκουρος καθηγητής τομέα φαρμακευτικής τεχνολογίας, Φαρμακευτικής, Εθνικό και Καποδιστρικακό Πανεπιστήμιο Αθηνών.
Περίληψη:
Σε δεδομένα από κλινική μελέτη της Pharmathen, έγινε επεξεργασία και ανάπτυξη τριων διαφορετικών πληθυσμιακών φαρμακοκινητικών μοντέλων. Ήταν μια ανοιχτή, ισορροπημένη, τυχαιοποιημένη, μονής δόσης (5 mg), τριων θεραπειών (Τest, Advagraf, Envarsus), τριων ακολουθιών, τριων περιόδων, τριπλά διασταυρωτή, πιλοτική μελέτη Βιοϊσοδυναμίας της Τακρόλιμους σε 12 υγιής ενήλικες κατά την διαπεπτική περίοδο. Όλα τα προϊόντα είναι βραδείας αποδέσμευσης με τα προϊόντα αναφοράς να είναι το Envarsus (4 και 1 mg) βραδείας αποδέσμευσης και το Advagraf 5 mg βραδείας αποδέσμευσης. Το υπό μελέτη προιόν Test είναι βραδείας αποδέσμευσης 5 mg. Καθώς τα προϊόντα είναι διαφορετικά και μεσολαβούσε διάστημα έκπλυσης 22 ημερών, αναπτύχθηκαν ξεχωριστά μοντέλα για το καθένα.
Αρχικά, μελετήθηκαν βιβλιογραφικά δεδομένα για την τακρόλιμους και αποτελέσματα από άλλες δημοσιεύσεις για να λειτουργήσουν σαν κατευθυντήριες γραμμές κατά την ανάπτυξη μοντέλου. Ακολούθησε ο διαχωρισμός των παρατηρήσεων ανά σκεύασμα και η εύρεση βέλτιστου μοντέλου για το καθένα. Αυτό πραγματοποιήθηκε προσδιορίζοντας για την κάθε περίπτωση το δομικό μοντέλο, το μοντέλο σφάλματος, την διατομική μεταβλητότητα, την ενδοατομική μεταβλητότητα και τις υπάρχουσες συσχετίσεις και συμμεταβλητές. Για την επιλογή κάποιων χαρακτηριστικών (διατήρηση/ απόρριψη) και για την συνολική επικύρωση του τελικού μοντέλου χρησιμοποιήθηκαν : η τιμή της αντικειμενικής συνάρτησης -2LL και το κριτήριο LRT, τα κριτήρια πληροφορίας AIC και ΒΙC, τα γραφήματα καλής προσαρμογής, το VPC και το Bootstrap.
Σχετικά με το δομικό μοντέλο, αναζητήθηκε το βέλτιστο από την βιβλιοθήκη του Monolix με κατάλληλη επιλογή οδού χορήγησης, χρόνου καθυστέρησης, κινητικής απορρόφησης, αριθμού διαμερισμάτων και κινητικής απομάκρυνσης. Επιπλέον, λόγω πολλαπλών κορυφών στις παρατηρήσεις, εξετάστηκαν δομικά μοντέλα διπλής απορρόφησης. Σαν όδος χορήγησης ορίστηκε η από του στόματος. Για να διευθετηθεί η ύπαρξη χρόνου καθυστέρησης παρατηρήθηκαν τα δεδομένα, το γράφημα OBS-PRED μετασχηματισμένο σε λογαριθμική κλίμακα (ύπαρξη απόκλισης για δεδομένα στις πρώτες ώρες) και οι τιμές της -2LL πριν και μετά την εισαγωγή χρόνου καθυστέρησης (πτώση της για τιμή μεγαλύτερη από 3,84 συνεπάγεται παραμονή στο μοντέλο). Για να διευθετηθεί ο αριθμός των διαμερισμάτων πραγματοποιήθηκε διαδικασία ίδια με τον χρόνο καθυστέρησης με την διαφορά ότι παρατηρούνταν επιπρόσθετα οι τιμές της % τυπικής απόκλισης, αν η προσθήκη διαμερίσματος δυσχεραίνε αισθητά τον υπολογισμό των παραμέτρων απορρίπτονταν. Δοκιμάστηκαν το δι- και τρι-διαμερισματικό μοντέλο διότι το μονοδιαμερισματικό ήταν ακατάλληλο. Για την κινητική απορρόφησης, δοκιμάστηκαν και η πρωτοταξική και η μηδενοταξική με δοκιμή τους κάθε φορά στο υπό μελέτη μοντέλο. Η απορρόφηση που προκαλούσε πτώση -2LL/AIC/BIC και βελτίωση VPC και γραφημάτων καλής προσαρμογής επιλεγόταν. Το ίδιο πραγματοποιήθηκε και για την κινητική απομάκρυνσης, δοκιμή γραμμικής και Michaelis Menten.
Όσον αφορά το μοντέλο σφάλματος, σε όλες τις περιπτώσεις προτιμήθηκε το αναλογικό. Διότι με προσθήκη του συνδυαστικού η σταθερά για το προσθετικό μοντέλο έπαιρνε εξαιρετικά μικρή τιμή. Η διατομική μεταβλητότητα προσδιορίστηκε για όλες τις παραμέτρους και ακολουθεί log-κανονική κατανομή πλην της παραμέτρου F1(κλάσμα απορρόφησης) στα μοντέλα διπλής απορρόφησης που ακολουθεί logit-κανονική κατανομή. Συσχετίσεις βρέθηκαν μεταξύ κάποιων παραμέτρων στα μοντέλα. Δυστυχώς, δεν μπόρεσαν να εισαχθούν συμμεταβλητές διότι αυτές που εμφάνιζαν στατιστικά σημαντική βελτίωση ή δεν είχαν φυσική σημασία ή με χρήση bootstrap φάνηκε πως προκαλούσαν αύξηση των %RSE στις παραμέτρους. Συσχετίσεις και συμμεταβλητές ανιχνεύονταν με παρατήρηση γραφημάτων συσχέτισης των τυχαίων επιδράσεων μεταξύ τους ή με τις συμμεταβλητές. Επίσης, ανιχνεύονταν μέσω της τιμής των p-value στα Pearson Correlation Test ή τα Τ-τεστ. Τέλος, δεν έγινε προσθήκη ενδοατομικής μεταβλητότητας, καθώς χορηγήθηκε μια δόση στον κάθε ασθενή με διάστημα έκπλυσης 22 ημερών. Σε όλα τα τελικά μοντέλα έγινε εσωτερική επικύρωση με χρήση VPC και bootstrap.
Ακολουθούν αποτελέσματα για τα σκευάσματα.
Test σκεύασμα: Διδιαμερισματικό μοντέλο, διπλής απορρόφησης με γραμμική κινητική απομάκρυνσης. Oι δυο απορροφήσεις συμβαίνουν ταυτόχρονα και έχουν ένα μικρό χρονικό διάστημα καθυστέρησης. Η πρώτη απορρόφηση έχει καθυστέρηση Tlag1=0.39 ώρες, παρουσιάζει πρωτοταξική κινητική απορρόφησης με ρυθμό ka1=0.42 h-1 και απορροφά κλάσμα F1=0.42. του φαρμάκου. Η δεύτερη έχει καθυστέρηση Tlag2=Tlag1+diffTlag2= 1.33 ώρες παρουσιάζει μηδενοταξική απορρόφηση διάρκειας Τk02=0.87 ώρες και απορροφά κλάσμα 1-F1 του φαρμάκου. Στο μοντέλο βρέθηκε συσχέτιση ανάμεσα στην κάθαρση την διαδιαμερισματική κάθαρση και τον όγκο του δεύτερου διαμερίσματος, CL-Q-V2. H διατομική μεταβλητότητα κάθαρσης (CL) είναι ίση 56 %, του όγκου (V1) 32.6%, της διαδιαμερισματικής κάθαρσης (Q) 48.4 % και του όγκου (V2) 48.1%. Οι παράμετροι συσχετίζονται μεταξύ τους με υψηλό δείκτη συσχέτισης ≈ 0.97 και αβεβαιότητα μικρότερη από 5 %.Υπόλοιπη μεταβλητότητα 8.1%.
Advagraf: Διδιαμερισματικό μοντέλο με χρονοκαθυστέρηση Τlag=0.35 ώρες, πρωτοταξική απορρόφηση με ka=0.39 h-1, γραμμική απομάκρυνση και συσχέτιση μεταξύ των Q-V2-CL. Διατομική μεταβλητότητα στην κάθαρση κεντρικού διαμερίσματος (CL) 50.7%, στην διαδιαμερισματικη κάθαρση (Q) 66.4% στον όγκο (V1) 55.4% και στον όγκο (V2) 47.6%. Υπόλοιπη μεταβλητότητα 9.76 %. Οι παράμετροι σχετίζονται μεταξύ τους με υψηλό δείκτη συσχέτισης ≈ 0.93 έκαστος και αβεβαιότητα μικρότερη από 5%.
Envarsus: Διδιαμερισματικό μοντέλο, με διπλή απορρόφηση και γραμμική απομάκρυνση. Οι δυο απορροφήσεις συμβαίνουν ταυτόχρονα, ακολουθούν μηδενοταξική κινητική και παρουσιάζουν καθυστέρηση. H μια εξ αυτών ξεκινάει νωρίτερα με Tlag1=0.32 ώρες, κλάσμα απορρόφησης F1=0.56 και διάρκεια απορρόφησης ίση με Tk01=3.2 ώρες, ενώ η δεύτερη ξεκινάει σε χρόνο Tlag2= Tlag1 + diffTlag2 =2 ώρες, απορροφά κλάσμα (1-F1) και έχει διάρκεια απορρόφησης Tk02= 1.06 ώρες. Επιπλέον στο μοντέλο βρέθηκε συσχέτιση ανάμεσα στην κάθαρση (CL) και τον όγκο κατανομής του δεύτερου διαμερίσματος (V2), με δείκτη συσχέτισης 0.96 και αβεβαιότητα 2.6%. Διατομική μεταβλητότητα κάθαρσης (CL) 58.1% , όγκου (V1) 73.9%, διαδιαμερισματικής κάθαρσης (Q) 73.8% και όγκου (V2) 55.6%. Υπόλοιπη μεταβλητότητα 8.99%.
Η σύγκριση με βιβλιογραφία έδειξε πως υπάρχει διαθέσιμο μεγάλο εύρος τιμών, με ορισμένες μελέτες να συγκλίνουν με τα αποτελέσματα, άλλες να αποκλίνουν και για άλλες να μην έχουν βρεθεί στοιχεία (π.χ Τk0). Φάνηκε πως σπουδαίο ρόλο έχει το πλήθος των δειγμάτων, και αν ο υπό μελέτη πληθυσμός είναι υγιής. Εν κατακλείδι, τα αποτελέσματα παρουσίασαν διαφορές μεταξύ τους αλλά και με την βιβλιογραφία, με θετικό γεγονός, το ότι για μελέτες με παρόμοια δομή τα αποτελέσματα ήταν παραπλήσια.
