Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Ευάγγελος Τέρπος, Αιματολόγος, Καθηγητής Θεραπευτικής-Αιματολογίας, Μονάδα Πλασματοκυτταρικών Δυσκρασιών, Θεραπευτική Κλινική ΕΚΠΑ, Νοσοκομείο Αλεξάνδρα
Περίληψη:
Το πολλαπλούν ή πλασματοκυτταρικό μυέλωμα είναι μια από τις πιο συχνές αιματολογικές κακοήθειες, απόρροια της κλωνικής έκφρασης των ανοσοεκκριτικών κυττάρων, φυσιολογικά των οποίων είναι τα πλασματοκύτταρα. Το πολλαπλούν μυέλωμα, στο 85% των περιπτώσεων, εντοπίζεται στο μυελό των οστών, κάτι που συνοδεύεται από ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό των νεοπλασματικών κλώνων μέσα σε αυτόν, με συνέπεια τον περιορισμό της φυσιολογικής αιμοποίησης. Παρά την σημαντική πρόοδο που έχει επιτευχθεί τα τελευταία χρόνια για τη θεραπεία του, συνεχίζει να αποτελεί μια ανίατη ασθένεια με εμφάνιση υποτροπών, ακόμα και εάν μετά την αρχική αγωγή υπάρξει πλήρης ύφεση της νόσου. Τις υποτροπές αυτές καλείται να αντιμετωπίσει η επιστήμη τα τελευταία χρόνια με διαφόρων ειδών θεραπείες, μια εκ των οποίων αποτελούν οι αναστολείς πρωτεασώματος. Το πρωτεάσωμα συμμετέχει σε διάφορες κυτταρικές λειτουργίες όπως η απαλλαγή των κυττάρων από τα μη φυσιολογικά ή λανθασμένα διπλωμένα πολυπεπτίδια. Οι πρωτεΐνες που πρόκειται να διασπαστούν ενώνονται με μια μικρή πρωτεΐνη που ονομάζεται ουβικιτίνη και η αντίδραση της σύνδεσης αυτής καταλύεται από ένζυμα που ονομάζονται λιγάσες ουβικιτίνης. Βασική λειτουργία του είναι η αποικοδόμηση των ενδοκυττάριων πρωτεϊνών, ρυθμίζοντας με αυτόν τον τρόπο τη μεταγραφή διαφόρων γονιδίων, τον κυτταρικό κύκλο, την απόπτωση, την κυτταρική διήθηση, την εξέλιξη της φλεγμονής και την αγγειογένεση. Έτσι, οι αναστολείς πρωτεασώματος δρουν κατά κύριο λόγο ενεργοποιώντας το μονοπάτι απόκρισης στις μη διπλωμένες πρωτεΐνες και οδηγώντας
στην απόπτωση κυρίως κύτταρα με αυξημένο περιεχόμενο σε μη διπλωμένες πρωτεΐνες ή πρωτεΐνες που οδεύουν προς αποικοδόμηση, μια κατάσταση που εμφανίζεται πολύ έντονα στα καρκινικά κύτταρα. Όλα τα παραπάνω, τους καθιστούν κατάλληλους για χορήγηση σε ασθενείς, καθώς τα φυσιολογικά κύτταρα επηρεάζονται σε πολύ μικρότερο βαθμό από τα καρκινικά και μπορούν να ανακτήσουν πιο γρήγορα την ενεργότητα του πρωτεασώματος. Μέχρι σήμερα έχουν αναπτυχθεί αναστολείς 1ης, 2ης γενιάς, καθώς και νέοι που χορηγούνται δια της στοματικής οδού. Στην παρούσα εργασία αναλύεται ένας αναστολέας 2ης γενιάς, η καρφιλζομίμπη, από το προκλινικό στάδιο μέχρι την κλινική ανάπτυξη. Η καρφιλζομίμπη είναι ένας μη αντιστρεπτός αναστολέας πρωτεασώματος ο οποίος χορηγείται σε άτομα που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία, εγκεκριμένος τόσο από τις Αμερικάνικες όσο και από τις Ευρωπαϊκες αρχές. Οι προκλινικές μελέτες της καρφιλζομίμπης παρείχαν τη βάση για κλινικές δοκιμές των επόμενων φάσεων της μελέτης στη θεραπεία αιματολογικών κακοηθειών. Σε αυτές, φάνηκε πως η καρφιλζομίμπη έχει αντιπολλαπλασιαστική και προαποπτωτική δράση σε αιματολογικούς όγκους. Στα ζώα, ανέστειλε τη δράση του πρωτεασώματος στο αίμα και στους ιστούς και καθυστέρησε την ανάπτυξη όγκων σε μοντέλα πολλαπλού μυελώματος. Οι μελέτες φάσης Ι είχαν ως κύριο στόχο να εκτιμήσουν την ασφάλεια του προϊόντος, το όριο ανθεκτικότητας και τις ανεπιθύμητες ενέργειες, ενώ οι μελέτες φάσης ΙΙ να διερευνήσουν την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου, την ασφάλεια του έναντι στους ασθενείς καθώς και το δοσολογικό σχήμα τόσο με αποκλειστική χορήγηση καρφιλζομίμπης όσο και σε συνδυασμό της με άλλες θεραπείες. Τέλος, οι μελέτες φάσης ΙΙΙ αποτέλεσαν το τελευταίο βήμα για τη σχεδιασμένη αξιολόγηση του νέου φαρμακευτικού προϊόντος πριν την τελική του κυκλοφορία και είχαν ως κύριο στόχο να διερευνήσουν την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου και οποιεσδήποτε παρενέργειες παρουσιαστούν. Τις δυο πιο σημαντικές μελέτες τέτοιου τύπου αποτέλεσαν η τυχαιοποιημένη, ανοιχτή, πολυκεντρική μελέτη Aspire κατά την οποία εκτιμήθηκε ο συνδυασμός της καρφιλζομίμπης με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη και η τυχαιοποιημένη, ανοιχτή, ελεγχόμενη μελέτη Εndeavor κατά την οποία εκτιμήθηκε ο
συνδυασμός της καρφιλζομίμπης με τη δεξαμεθαζόνη. Πρωταρχικός στόχος και των δύο
τελευταίων μελετών ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου στον πληθυσμό.
Συμπερασματικά, η χορήγηση καρφιλζομίμπης έδειξε μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα
έναντι του πολλαπλούν μυελώματος τόσο ως μονοθεραπεία όσο και σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα έναντι στον πολλαπλούν ή πλασματοκυτταρικό μυέλωμα.
Λέξεις-κλειδιά:
κλινικές, μελέτες, πολλαπλούν, πολλαπλό, πλασματοκυτταρικό, μυέλωμα, αναστολέας, αναστολείς, πρωτεάσωμα, καρφιλζομίμπη, βορτεζομίμπη
