Μονάδα:
Τμήμα ΧημείαςΒιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2021-06-28
Συγγραφέας:
Μαυρέας Κωνσταντίνος-Φιοραβάντες
Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Αθανάσιος Γκιμήσης, Καθηγητής, Tμήμα Χημείας, ΕΚΠΑ
Θωμάς Μαυρομούστακος, Kαθηγητής, Tμήμα Χημείας, ΕΚΠΑ
Μιχαήλ Ράλλης, Aν. Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ
Σταματία Βασιλείου, Αν. Καθηγήτρια, Τμήμα Χημείας, ΕΚΠΑ
Δημήτρης Γεωργιάδης, Καθηγητής, Τμήμα Χημείας, EKΠA
Αλέξανδρος Κουμπής, Καθηγητής, Τμήμα Χημείας, ΑΠΘ
Παναγιώτα Παπαζαφείρη, Αν. Καθηγήτρια, Τμήμα Βιολογίας, ΕΚΠΑ
Πρωτότυπος Τίτλος:
Σύνθεση και μελέτη C-γλυκοπυρανοζιτών με πιθανή φαρμακολογική δράση
Γλώσσες διατριβής:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Σύνθεση και μελέτη C-γλυκοπυρανοζιτών με πιθανή φαρμακολογική δράση
Περίληψη:
Στόχος της παρούσας διατριβής ήταν η σύνθεση νέων, μεταβολικά σταθερών αναστολέων της φωσφορυλάσης του γλυκογόνου (GP), ενός ενζύμου με κεντρικό ρόλο στην ομοιόσταση της γλυκόζης, του οποίου η υπερλειτουργία έχει συνδεθεί με παθολογικά σύνδρομα όπως ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 και ο καρκίνος. Για το σκοπό αυτό, αναπτύχθηκαν συνθετικές μεθοδολογίες που έδωσαν πρόσβαση σε δύο νέες οικογένειες πιθανών αναστολέων. Οι νέες ενώσεις είναι ανάλογα ισχυρών αναστολέων, με δομή Ν2-αρυλο-υποκατεστημένων β-D-γλυκοπυρανοζυλοκυτοσινών, που έχουν παρασκευαστεί στο εργαστήριό μας, στα οποία έχει αντικατασταθεί ο ευαίσθητος ακεταλικός γλυκοζιτικός δεσμός. Συγκεκριμένα, παρασκευάστηκαν (α) C-β-D-γλυκοπυρανόζυλο-ανάλογα των ενώσεων οδηγών, συμπεριλαμβανομένων των 5-(β-D-γλυκοπυρανοζυλο)- παραγώγων της ουρακίλης, ισοκυτοσίνης και 2-μεθυλοθειοπυριμιδιν-4(3Η)-όνης και των N2-υποκατεστημένων με ακριδ-9-ον-2-υλο-, ακριδ-9-ον-2-υλο-1-μεθυλο- και 1,3-διυδροβενζο[d]ιμιδαζολ-2-ον-5-υλο- παραγώγων της 5-β-D-γλυκοπυρανοζυλοϊσοκυτοσίνης. Το συνθετικό πρωτόκολλο συμπεριλάμβανε την οργανομεταλλική σύζευξη κατάλληλα προστατευμένης D-γλυκονο-δ-λακτόνης και παραγωγοποιημένων πυριμιδινών, αναγωγή του ενδιαμέσου μέσω τριαλκυλοσιλανίων παρουσία οξέων Lewis και υποκατάσταση από αρυλαμίνες, κάτω από όξινες συνθήκες, μετά από κατάλληλη τροποποίηση των προστατευτικών ομάδων. Επίσης παρασκευάστηκαν: (β) καρβοκυκλικά ινοσιτολυλο-ανάλογα των ενώσεων οδηγών συμπεριλαμβανομένων των 2-δεοξυ-scyllo-ινοσιτολ-2-υλο- και 6-δεοξυ-DL-chiro-ινοσιτολυλο- παραγώγων της ουρακίλης και των N4-υποκατεστημένων με ακριδ-9-ον-4-υλο-, και 1,3-διυδροβενζο[d]ιμιδαζολ-2-ον-5-υλο- παραγώγων της 6-δεοξυ-DL-chiro-ινοσιτολυλοκυτοσίνης. Η σύνθεση βασίστηκε στη σύζευξη κατάλληλα προστατευμένων και παραγωγοποιημένων ινοσιτολών και πυριμιδίνης, ακολουθούμενη από παρόμοια υποκατάσταση από αρυλαμίνες, κάτω από όξινες συνθήκες. Οι νέες ενώσεις υποβλήθηκαν σε κινητικές μελέτες και βρέθηκαν να αναστέλλουν τη δράση της GP. Βάσει σύγκρισης με τις ενώσεις-οδηγούς και με τη χρήση θεωρητικής διαμορφωτικής μελέτης, πραγματοποιήθηκε μια αρχική ανάλυση της σχέσης δομής-δράσης των νέων ενώσεων. Οι ισχυρότεροι από τους νέους αναστολείς υποβλήθηκαν επίσης σε μελέτες κυτταροτοξικότητας σε καρκινικά κύτταρα, όπου παρατηρήθηκε για πρώτη φορά κυτταροστατική δράση αναστολέων του καταλυτικού κέντρου της GP.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Θετικές Επιστήμες
Λέξεις-κλειδιά:
C-γλυκοζίτες, καρβασάκχαρα, πυριμιδίνη, αναστολείς φωσφορυλάσης του γλυκογόνου, κυτταροστατική δράση
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
278
Αρχείο:
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο έως 2024-07-01.
mavreas diatrivi.pdf
7 MB
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο έως 2024-07-01.
