Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Παναγιώτης Παναγιωτίδης, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Μαρία-Χριστίνα Κυρτσώνη, Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Μαρία Αγγελοπούλου, Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Θεόδωρος Βασιλακόπουλος, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Φλώρα Κοντοπίδου, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Παναγιώτης Τσιριγώτης, Αναπληρωτής Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Μαριάννα Πολίτου, Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Περίληψη:
Η οξεία μυελογενής λευχαιμία χαρακτηρίζεται από σημαντική φαινοτυπική και
γενετική ετερογένεια. Κύριο χαρακτηριστικό αποτελεί ο πολλαπλασιασμός
άωρων κυττάρων της μυελικής σειράς που προοδευτικά εκτοπίζουν τα
φυσιολογικά κύτταρα. Χαρακτηρίζεται από μεγάλο αριθμό
επαναλαμβανόμενων κυτταρογενετικών και μοριακών βλαβών, καθώς και
επιγενετικών τροποποιήσεων, που αντικατοπτρίζουν τον παθοφυσιολογικό
ρόλο των επίκτητων σωματικών μεταλλάξεων. Οι πρώτες μελέτες ασθενών με
οξεία μυελογενή λευχαιμία κατέδειξαν ότι κατά κανόνα τα λευχαιμικά κύτταρα
δεν ήταν ικανά να πολλαπλασιαστούν εκτενώς και ότι ένα υποσύνολο των
κυττάρων αποτελούσαν τον παθολογικό κλώνο. Οι μελέτες του DNA ασθενών
με NGS, κατέδειξαν την κλωνική εξέλιξη στη de novo οξεία μυελογενή
λευχαιμία καθώς και στην υποτροπή.
Έχουν αναγνωριστεί διάφορες μεταλλάξεις που έχουν ως αποτέλεσμα να
μεταβάλλουν το σήμα μεταγωγής και να ενισχύσουν τον πολλαπλασιασμό
των λευχαιμικών κυττάρων και την επιβίωσή τους. Αυτές περιλαμβάνουν
μεταλλάξεις στα γονίδια FLT3, RAS και KIT.
Οι μεταγραφικοί παράγοντες διαδραματίζουν ουσιαστικό ρόλο στη
διαφοροποίηση όλων των κυττάρων συμπεριλαμβανομένων και των
αιμοποιητικών. Στο μυελό των οστών, παράγοντες μεταγραφής, όπως
RUNX1, CEBPα και PU.1 ελέγχουν βασικά γονίδια ώστε να διατηρείται η
φυσιολογική λειτουργία του αιμοποιητικού συστήματος.
Γονίδια που κωδικοποιούν παράγοντες που είτε άμεσα ή έμμεσα εμπλέκονται
στη μεθυλίωση ή την απομεθυλίωση του DNA, συμπεριλαμβανομένων των
TET2, DNMT3A και IDH1 ή IDH2, παρουσιάζουν επαναλαμβανόμενες
μεταλλάξεις.
Στις αιματολογικές κακοήθειες, οι μεταλλάξεις IDH1 συχνότερα
περιλαμβάνουν αντικατάσταση της αργινίνης στη θέση R132 από κυστεΐνη
(cysteine, R132C) ή από ιστιδίνη (hystidine, R132H).
Στις IDH2 μεταλλάξεις η αργινίνη αντικαθίσταται συνηθέστερα από
γλουταμίνη στο υπόλειμμα 140 (Residue, R140Q) και από λυσίνη στο
υπόλειμμα 172 (R172K) Οι μεταλλάξεις IDH2-R140 παρουσιάζονται
συχνότερα από τις μεταλλάξεις IDH2-R172 και αντιπροσωπεύουν το 80% των
μεταλλάξεων IDH2 στην οξεία μυελογενή λευχαιμία.
Μεταλλάξεις στα γονίδια IDH1 και IDH2, παρατηρούνται συνήθως σε ασθενείς
με καρυοτυπικές βλάβες που τους κατατάσσουν στην κατηγορία του
ενδιαμέσου κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης της τρισωμίας 8 και του
φυσιολογικού καρυότυπου .
Μεταλλάξεις στο γονίδιο ΝΡΜ1 εμφανίζονται περίπου στο 1/3 των ασθενών
με οξεία μυελογενή λευχαιμία και συνηθέστερα στους ασθενείς με
φυσιολογικό καρυότυπο βλαστών και προσδίδουν καλή πρόγνωση.
Η αναγνώριση ότι ορισμένες μεταλλάξεις μπορεί να χαθούν ή να αποκτηθούν
σε υποτροπή (π.χ FLT3-ITD), ενώ άλλες ανευρίσκονται στη διάγνωση και
παραμένουν σταθερές (π.χ. αναδιατάξεις NPM1,CBF), υποδηλώνουν ότι
ξεχωριστοί κλωνικοί πληθυσμοί μπορούν να συνυπάρχουν σε ένα δείγμα
ασθενούς με οξεία μυελογενή λευχαιμία.
Ο σκοπός της μελέτης είναι η αναζήτηση των μεταλλάξεων των γονιδίων
FLT3 και NPM1 (και συγκεκριμένα η μετάλλαξη FLT3-ITD και μεταλλάξεις του
εξωνίου 12 του NPM1 αντίστοιχα), στους νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με οξεία
μυελογενή λευχαιμία, καθώς και μεταλλάξεις στα γονίδια IDH1 και IDH2,
προκειμένου να μελετηθεί η συσχέτισή τους με τους ισχύοντες
προγνωστικούς παράγοντες, στα ποσοστά ύφεσης, υποτροπής και ολικής
επιβίωσης.
Σε αυτή την αναδρομική μελέτη των 126 νεοδιαγνωσθέντων ασθενών με οξεία
μυελογενή λευχαιμία αξιολογήθηκε η συχνότητα των μεταλλάξεων IDH, η
συσχέτισή τους με τα χαρακτηριστικά άλλων ασθενών καθώς και τα
καρυοτυπικά και μοριακά δεδομένα και επιπλέον η επίδρασή τους στο RFS
και OS. Υπήρξε ίση κατανομή μεταξύ των δύο φύλων. Το 52% των ασθενών
ήταν ηλικίας <60 ετών και το 48% ήταν ηλικίας ≥60 ετών. Ο υπότυπος M2
σύμφωνα με την ταξινόμηση FAB ήταν ο πιο συχνός υποτύπος (40%).
Φυσιολογικός καρυότυπος των βλαστών βρέθηκε στο 53% των ασθενών, ενώ
το 47% είχε κυτταρογενετικές ανωμαλίες. Οι ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν σε
ομάδες κινδύνου σύμφωνα με τα κριτήρια ELN 2017. Το 30%, 56%, 14% των
ασθενών κατατάχθηκαν στην ευνοϊκή, ενδιάμεση και δυσμενή ομάδα κινδύνου
αντίστοιχα. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο NPM1 ανιχνεύθηκαν στο 31% του
συνόλου των ασθενών που μελετήθηκαν, ενώ οι μεταλλάξεις FLT3-ITD
ανιχνεύθηκαν στο 19%.
Μεταλλάξεις στα γονίδια IDH1 και IDH2 παρατηρήθηκαν σε ποσοστό 13,5%
των ασθενών. Μεταλλάξεις στο γονίδιο IDH1 ανιχνεύθηκαν σε ποσοστό 4,8%,
στο γονίδιο IDH2 σε ποσοστό 7,1% και συνύπαρξη μεταλλάξεων και στα δύο
γονίδια σε ποσοστό 1,6% των ασθενών. Η μετάλλαξη R132H ήταν η
συχνότερη IDH1 μετάλλαξη, ενώ η μετάλλαξη R140Q ήταν η πιο συχνή IDH2
μετάλλαξη.
Στους ασθενείς μας, οι μεταλλάξεις IDH δεν συσχετίστηκαν ούτε με το φύλο
ούτε με την ηλικία. Επιπλέον, οι μεταλλάξεις IDH δεν συσχετίστηκαν με
κανένα υπότυπο FAB και δεν συσχετίστηκαν με τον καρυότυπο. Επιπλέον,
δεν υπήρξε σημαντική συσχέτιση μεταξύ του IDH status και των ομάδων
κινδύνου. Οι μεταλλάξεις IDH δεν συσχετίστηκαν με τo FLT3 status των
ασθενών μας, ωστόσο ανευρέθηκε συσχέτιση με την ύπαρξη μετάλλαξης στο
γονίδιο ΝΡΜ1.
Στη μελέτη μας, παρατηρήσαμε ότι οι μεταλλάξεις IDH δεν φαίνεται να
επηρεάζουν σημαντικά το RFS και το OS, στην ομάδα ασθενών που
μελετήσαμε. Όταν πραγματοποιήσαμε ανάλυση πολλαπλών μεταβλητών, η
μετάλλαξη FLT3-ITD και η ηλικία ≥60 ετών, βρέθηκαν ανεξάρτητοι
προγνωστικοί παράγοντες για το RFS και το OS.
Αναλύσαμε περαιτέρω την επίδραση των μεμονωμένων μεταλλάξεων IDH στο
RFS και OS και παρατηρήσαμε ότι όταν οι ασθενείς με μετάλλαξη στο γονίδιο
IDH1 συγκρίθηκαν με τους ασθενείς με μεταλλάξεις στο γονίδιο IDH2 ή με μη
μεταλλαγμένο IDH , φάνηκαν να έχουν κατώτερο RFS καθώς και OS, αν και
δεν ήταν στατιστικά σημαντικό.
Αναφορικά με τους ασθενείς με μεταλλάξεις στο γονίδιο IDH2, παρατηρήσαμε
ότι φαίνεται να έχουν ευνοϊκή πρόγνωση όσον αφορά στο RFS και το OS, αν
και το αποτέλεσμα δεν ήταν στατιστικά σημαντικό.
Όταν συγκρίναμε μόνο τους ασθενείς με μεταλλάξεις στο γονίδιο IDH1 με
τους ασθενείς με μεταλλάξεις στο γονίδιο IDH2, παρατηρήσαμε σημαντικά
ανώτερο RFS στους μεταλλαγμένους IDH2 ασθενείς. Όταν συγκρίναμε τους
ασθενείς με μετάλλαξη στο γονίδιο IDH2 έναντι των ασθενών wild type,
παρατηρήθηκε η ευνοϊκότερη πρόγνωση σε αυτούς με τη μετάλλαξη IDH2
R172 και ακολούθως στους ασθενείς με τη μετάλλαξη IDH2R14OQ.
Συμπερασματικά, αν και το δείγμα των ασθενών μας είναι μικρό, θα
μπορούσαμε να δηλώσουμε ότι παρατηρήσαμε μια θετική επίδραση των
μεταλλάξεων IDH2R172 και IDH2R14OQ στους ασθενείς με φυσιολογικό
καρυότυπο, ανεξαρτήτως ηλικίας, που έλαβαν κλασική χημειοθεραπεία, δεν
ήταν υποψήφιοι για αλλογενή μεταμόσχευση και η νόσος τους δεν
χαρακτηρίστηκε ως πρωτοπαθώς ανθεκτική, δήλωση που συμβαδίζει με τη
μελέτη των Papaemmanuilet. al.
