Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Αριστείδης Δοκουμετζίδης Αναπληρωτής Καθηγητής Τμήμα Φαρμακευτικής ΕΚΠΑ,
Βαλσαμή Γεωργία Καθηγήτρια Τμήμα Φαρμακευτικής ΕΚΠΑ,
Βερτζώνη Μαρία Επίκουρη Καθηγήτρια Τμήμα Φαρμακευτικής ΕΚΠΑ
Περίληψη:
Η νόσος του Πάρκινσον αποτελεί τη δεύτερη συχνότερα εμφανιζόμενη, χρόνια, προοδευτικά εξελισσόμενη νόσο του εγκεφάλου μετά το Alzheimer. Οφείλεται κυρίως στον εκφυλισμό των κυττάρων του εγκεφάλου που παράγουν ντοπαμίνη και τελικά στην έλλειψή της από τον εγκέφαλο. Η ροπινιρόλη είναι ένας μη εργολινικός ανταγωνιστικής της ντοπαμίνης και αποτελεί μία από τις μεθόδους καταπολέμησης των συμπτωμάτων της νόσου του Πάρκινσον. Συγκεκριμένα, διεγείρει τους ντοπαμινεργικούς υποδοχείς και μιμείται τη δράση της ντοπαμίνης στον εγκέφαλο. Χρησιμοποιείται είτε ως μοναδική θεραπεία, είτε συνδυαστικά με άλλα φάρμακα. Στην παρούσα μελέτη, χρησιμοποιήθηκαν πειραματικά δεδομένα συγκέντρωσης ροπινιρόλης στο αίμα συναρτήσει του χρόνου. Τριάντα υγιείς εθελοντές (άνδρες και γυναίκες, ηλικίας 19 – 44 y, BMI=19.4 – 29.8 kg/m2) που συμμετείχαν σε διασταυρωτή μελέτη βιοϊσοδυναμίας 2×2, έλαβαν από το στόμα το πρωτότυπο και το υπό μελέτη δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης 2 mg ροπινιρόλης, με απλή χορήγηση, σε συνθήκες νηστείας. Αναπτύχθηκε το πληθυσμιακό φαρμακοκινητικό μοντέλο για καθένα από τα δύο σκευάσματα, με σκοπό την πληροφόρηση για τη φαρμακοκινητική της ροπινιρόλης και την ανάλυση της βιοϊσοδυναμίας τους με βάση τα αποτελέσματα του μοντέλου. Το πληθυσμιακό φαρμακοκινητικό μοντέλο για τα δύο σκευάσματα αναπτύχθηκε μέσω μη γραμμικής μοντελοποίησης μικτών επιδράσεων με τη βοήθεια του υπολογιστικού προγράμματος Monolix. Η επιλογή των μοντέλων έγινε με βάση διαγνωστικά γραφήματα, όπως τα διαγράμματα των παρατηρήσεων (Observation, OBS) συναρτήσει των τιμών των προβλεπόμενων από το μοντέλο ατομικών συγκεντρώσεων (Individual Predicted, IPRED), των ατομικών σταθμισμένων υπολοίπων (Individual Weighted Residuals, IWRES) συναρτήσει των τιμών των προβλεπόμενων ατομικών συγκεντρώσεων, κριτήρια πληροφορίας (AIC, BIC) και στατιστικά κριτήρια (likelihood ratio test). Αρχικά, για το πρωτότυπο προϊόν, το φαρμακοκινητικό μοντέλο που προέκυψε ήταν ένα μονοδιαμερισματικό μοντέλο διπλής κορυφής απορρόφησης, η πρώτη εξ αυτών ακολουθεί κινητική πρώτης τάξης με καθυστέρηση lag time, ομοίως και η δεύτερη, η απομάκρυνση από τον οργανισμό πραγματοποιείται με γραμμικό τρόπο. Ως μοντέλο σφάλματος επιλέχθηκε το πολλαπλασιαστικό. Εκτιμήθηκε η διατομική μεταβλητότητα όλων των παραμέτρων. Η ηλικία εμφάνισε σημαντική επίδραση στο κλάσμα της δόσης του απορροφάται από την πρώτη απορρόφηση (F1) και προστέθηκε ως συμμεταβλητή σε αυτό. Το ίδιο δομικό μοντέλο παρουσίασε και το υπό μελέτη προϊόν με πολλαπλασιαστικό μοντέλο σφάλματος. Η διατομική μεταβλητότητα, και σε αυτή την περίπτωση, υπολογίστηκε για όλες τις παραμέτρους. Στο υπό μελέτη προϊόν η ηλικία έχει σημαντική επίδραση τόσο στο κλάσμα του φαρμάκου που απορροφάται από την πρώτη απορρόφηση, όσο και στην κάθαρση (Cl) και
προστέθηκε ως συμμεταβλητή των δύο αυτών παραμέτρων. Έπειτα, υπολογίστηκαν οι δείκτες βιοϊσοδυναμίας (AUC, Cmax) για τα δύο προϊόντα, χρησιμοποιώντας τα αποτελέσματα του μοντέλου μέσω του Simulx, μία συνάρτηση R του πακέτου mlxR, στο οποίο μπορούν να εισαχθούν μοντέλα από το Monolix. Οι δείκτες υπολογίστηκαν και με την κλασσική
μη διαμερισματική ανάλυση. Πραγματοποιήθηκε ανάλυση βιοϊσοδυναμίας για τα δύο σκευάσματα χρησιμοποιώντας τους υπολογισμένους δείκτες με μη διαμερισματική ανάλυση και τους δείκτες που βασίστηκαν στο μοντέλο. Και στις δύο περιπτώσεις αποδείχθηκε η βιοϊσοδυναμία των δύο σκευασμάτων. Οι μελέτες βιοϊσοδυναμίας χρησιμοποιώντας δείκτες βασισμένους σε μοντέλα μελετώνται, ώστε να μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε περιπτώσεις που η μη διαμερισματική ανάλυση αποτυγχάνει, όπως στις μελέτες με αραιή δειγματοληψία και σε μελέτες που εμπεριέχουν ηθικούς φραγμούς. Επομένως, πραγματοποιώντας τη βιοϊσοδυναμία αναπτύσσοντας πρώτα το φαρμακοκινητικό μοντέλο αποκτάται πλούσια πληροφορία αναφορικά με το σύστημα φάρμακο – οργανισμός.
Λέξεις-κλειδιά:
φαρμακοκινητική, πληθυσμιακό φαρμακοκινητικό μοντέλο, βιοϊσοδυναμία, μη διαμερισματική ανάλυση, ροπινιρόλη, Monolix
