Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Μηνάς Παπαδόπουλος, Ερευνητής Α΄, ΕΚΕΦΕ "ΔΗΜΟΚΡΙΤΟΣ",
Α. Τσοτίνης Καθηγητής Τμήμα Φαρμακευτικής ΕΚΠΑ,
Α. Χιωτέλλης Ερευνητής Γ΄ΕΚΕΦΕ “Δημόκριτος”
Περίληψη:
Το τεχνήτιο-99m (99mTc) αποτελεί το σημαντικότερο ραδιονουκλίδιο καλύπτοντας πάνω από το 80% των διαγνωστικών εφαρμογών της Πυρηνικής Ιατρικής. Επιπλέον, έχει σχεδόν ταυτόσημη χημεία με το βαρύτερο ομόλογο ρήνιο-186/188 (186Re/188Re), που εκπέμπει υψηλής ενέργειας ραδιενέργεια. καθιστά αυτά τα δύο ραδιομέταλλα ιδανικό ζεύγος για την ανάπτυξη θεραποδιαγνωστικών ραδιοφαρμάκων (theranostics), δηλαδή του συνδυασμού διαγνωστικών και θεραπευτικών μεθόδων. Η μελέτη της χημείας συναρμογής του 99mTc/Re συμβάλει στην ανάπτυξη νέων πιο αποτελεσματικών διαγνωστικών και/ή θεραπευτικών ραδιοφαρμάκων. Ειδικότερα, τα μικτά σύμπλοκα [2+1] του πυρήνα [Μ(Ι)(CΟ)3]+ (Μ = 99mTc/Re) χαρακτηρίζονται από κινητική σταθερότητα και προσφέρουν μοναδική ευελιξία στη ρύθμιση των φυσικοχημικών τους ιδιοτήτων ανάλογα με το είδος των δισχιδών/μονοσχιδών συναρμοτών. Με στόχο την επέκταση της μελέτης νέων τύπων [2+1] συμπλόκων, στην παρούσα εργασία αναπτύχθηκαν μικτά σύμπλοκα 99mTc/Re του τύπου fac-[99mTc/Re(CO)3(ΑΒ)(P)], όπου (ΑΒ) τέσσερεις διαφορετικοί δισχιδείς υποκαταστάτες, κιναλδικό οξύ (quinH), πικολινικό οξύ (picH), διμεθυλοδιθειοκαρβαμιδικό νάτριο (NaMe2SS), διαιθυλοδιθειοκαρβαμιδικό νάτριο (NaEt2SS), συνδυασμένοι με δύο μονοσχιδείς υδρόφιλους υποκαταστάτες (Ρ), το 1,3,5-τριαζα-7-φωσφoαδαμαντάνιο (PTA) και το 1,4,7-τριαζα-9-φωσφατρικυκλο[5.3.2.1]τριδεκάνιο (CAP).
Σε επίπεδο 185/187Re, τα (Ν,Ο) σύμπλοκα, fac-[Re(CO)3(quin)(PTA)] (1α), fac-[Re(CO)3(quin)( CAP)] (1β) και fac-[Re(CO)3(pic)(PTA)] (2α), fac-[Re(CO)3(pic)(CAP)] (2β), συντέθηκαν μέσω του σχηματισμού των αντίστοιχων υδατο-συμπλόκων [Re(CO)3(quin)(H2O)] (1) και fac-[Re(CO)3(pic)(H2O)] (2). Από την άλλη πλευρά, τα (S,S) σύμπλοκα, fac-[Re(CO)3(Me2SS)(PTA)] (3α), fac-[Re(CO)3(Me2SS)( CAP)] (3β) και fac-[Re(CO)3(Et2SS)(PTA)] (4α), fac-[Re(CO)3(Et2SS)(CAP)] (4β), σχηματίστηκαν χρησιμοποιώντας τη μεθοδολογία της “αντίδρασης ενός σταδίου” (one pot), αντιδρώντας ισομοριακές ποσότητες του αντίστοιχου (S,S) υποκαταστάτη, με την αντίστοιχη φωσφίνη και το πρόδρομο μόριο του ρηνίου. Τα συντιθέμενα [2+1] σύμπλοκα του Re λήφθηκαν σε γενικά υψηλές αποδόσεις και καθαρότητα. Ο χαρακτηρισμός όλων των συμπλόκων του Re πραγματοποιήθηκε με στοιχειακή ανάλυση και με κλασικές φασματοσκοπικές μεθόδους (IR, 1Η, 13C, 31P-NMR), ενώ η δομή των 1β, 2β, 4α, 4β επιβεβαιώθηκε με κρυσταλλογραφία ακτίνων Χ.
Σε επίπεδο ιχνηθέτη 99mTc, ουσιαστικά ακολουθήθηκαν τα ίδια βήματα χρησιμοποιώντας το πρόδρομο μόριο fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+. Έτσι, ελήφθησαν τα αντίστοιχα σύμπλοκα του 99mTc (1α΄, 1β΄, 2α΄, 2β΄, 3α΄, 3β΄, 4α΄, 4β΄) . Τα σύμπλοκα παράχθηκαν σε υψηλή ραδιοχημική καθαρότητα, χαρακτηρίστηκαν με συγκριτική χρωματογραφική ανάλυση RP-HPLC και έδειξαν υψηλή σταθερότητα παρουσία ανταγωνιστών κυστεΐνης και ιστιδίνης. Η λιποφιλικότητά τους κυμαίνεται από -0.53 έως 2.89. Τα αποτελέσματα βιοκατανομής των συμπλόκων σε υγιείς μύες έδειξαν αξιοσημείωτη πρόσληψη στον εγκέφαλο των συμπλόκων 3α΄, 3β΄, 4α΄, 4β΄ στα 2 min ύστερα από i.v. χορήγηση (8.08, 10.73, 4.93, 1.80 % ID/g, αντίστοιχα).
Συμπερασματικά, συντέθηκαν επιτυχώς νέα μικτά [2+1] σύμπλοκα fac-[99mTc/Re(CO)3(ΑΒ)(P)] (ΑΒ= quin , pic, Me2SS, Et2SS) που έφεραν έναν υδρόφιλο μονοσχιδή υποκαταστάτη (Ρ = ΡΤΑ , CAP). Τα σύμπλοκα αυτά μπορεί αποδειχθούν σημαντικά στην ανάπτυξη νέων πολυδύναμων ραδιοφαρμάκων για εφαρμογές στην Πυρηνική Ιατρική.
