Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Τσάλτα Ελευθερία, Ομότιμη Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Σμυρνής Νικόλαος, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Ψάρρος Κωνσταντίνος, Αν. Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Ζέρβας Ιωάννης, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Δικαίος Δημήτριος, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Τζαβέλλας Ηλίας, Αν. Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Φερεντίνος Παναγιώτης, Αν. Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Περίληψη:
ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Η επίδραση της Διπολικής Διαταραχής (ΔΔ) στην νόηση μπορεί να τροποποιείται από αντίστοιχη δράση των πιο συχνά χρησιμοποιούμενων φαρμακολογικών προσπελάσεών της, των σταθεροποιητών της διάθεσης. Αυτή η πιθανότητα υποστηρίζεται από εκτενή δεδομένα νευροτροφικής και νευροπροστατευτικής δράσης του λιθίου, και σχετικά πιο περιορισμένα δεδομένα παρόμοιας κατεύθυνσης για τους σταθεροποιητές της τάξης των αντιεπιληπτικών.
Η παρούσα διατριβή εξέτασε τη επίδραση της ΔΔ και της χρόνιας χορήγησης λιθίου στην γενική νοητική λειτουργικότητα, με ιδιαίτερη έμφαση στην Νοητική Ευελιξία (ΝΕ). Στόχος ήταν η αποσύνδεση των νοητικών επιδράσεων της ΔΔ από αυτές της συνήθους φαρμακοθεραπείας της, συγκεκριμένα της οξείας και χρόνιας χορήγησης λιθίου ή βαλπροϊκού. Για να επιτευχθεί αυτό, έγινε προσπάθεια παράκαμψης των μεθοδολογικών περιορισμών της κλινικής ερευνητικής δεοντολογίας με τη χρήση μεταφραστικής μεθοδολογίας. Συγκεκριμένα, ασθενείς με ΔΔ και υγιή ζώα εργαστηρίου αξιολογήθηκαν στη ΝΕ με ανάλογες νευροψυχολογικές δοκιμασίες.
Οι ασθενείς εξετάστηκαν σε ένα ευρύ φάσμα βασικών νοητικών λειτουργιών με 7 δοκιμασίες της νευροεπιστημονικά ενήμερης νευροψυχολογικής συστοιχίας CANTAB Eclipse (Cambridge Automated Neuropsychological Test Automated Battery CANTAB, Cambridge Cognition Ltd.). Δομήθηκε έτσι ένα εκτενές νευροψυχολογικό προφίλ ασθενών με ΔΔ, που μπορεί να συγκριθεί με προϋπάρχοντα βιβλιογραφικά δεδομένα.
Η μεταφραστική προσέγγιση εφαρμόσθηκε στην ανώτερης τάξης απαρτιωτική νοητική λειτουργεία της ΝΕ, η οποία αποτελεί και το επίκεντρο της παρούσας διατριβής. Χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία μετάβασης εντός και εκτός πληροφοριακών διαστάσεων του IED (CANTAB) το οποίο αντικατοπτρίζεται πιστά από ένα μοντέλο ΝΕ επίμυων. Αυτή η μεθοδολογική προσέγγιση επέτρεψε την σύγκριση ενός πληθυσμού ασθενών με ΔΔ υπό χρόνια σταθεροποιητική θεραπεία με υγιείς επίμυες, οι οποίοι εκτέθηκαν σε παρόμοια θεραπεία. Επέτρεψε επίσης την σύγκριση της οξείας και χρόνιας επίδρασης του λιθίου, και τη διάκριση μεταξύ χρόνιας χορήγησής του στο παρόν ή στο παρελθόν. Στο συγκεκριμένο πλαίσιο, αυτή η μεθοδολογική προσέγγιση αποτελεί μείζονα πρωτοτυπία της παρούσας διατριβής.
ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ
Κλινικό σκέλος της διατριβής -Μελέτες 1 και 2α
Οι κλινικές μελέτες ακολούθησαν έναν οιονεί πειραματικό σχεδιασμό. Η πρωταρχική δεξαμενή των συμμετεχόντων συμπεριελάμβανε 99 νορμοθυμικούς ασθενείς (κατά πλειονότητα τύπου Ι αλλά και τύπου ΙΙ), υπό θεραπεία λιθίου ή βαλπροϊκού και 49 μη-ψυχιατρικούς μάρτυρες. Όλοι οι συμμετέχοντες πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης στην μελέτη.
Κατόπιν οι τρεις αυτές ομάδες εξομοιώθηκαν ως προς τα δημογραφικά στοιχεία τους και, στο μέτρο του δυνατού, στα ψυχομετρικά χαρακτηριστικά τους. Μετά τη διαδικασία εξομοίωσης, το τελικό δείγμα συμπεριελάμβανε 32 μη-ψυχιατρικούς μάρτυρες (ΥΜ), 32 ασθενείς με ΔΔ υπό τρέχουσα, χρόνια χορήγηση λιθίου (ΛΙ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ) και 30 ασθενείς με ΔΔ υπό τρέχουσα χρόνια χορήγηση του συνηθέστερου εναλλακτικού σταθεροποιητή βαλπροϊκό (ΒΑΛ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ).
Η νοητική λειτουργικότητα εξετάστηκε με τις εξής 7 συνολικά δοκιμασίες του CANTAB:
Μελέτη 1 (1) ψυχοκινητική ταχύτητα και επεξεργασία (MOT), (2) οπτικοχωρική ενεργός μνήμη (SWM), (3) οπτικοχωρική μάθηση και μνήμη (PAL), (4) στρατηγική και επίλυση προβλημάτων (SOC), (5) λήψη αποφάσεων που ενέχουν ανάληψη ρίσκου (CGT), (6) αναστολή μαθημένης συμπεριφοράς (SST) και τέλος
Μελέτη2α (7) νοητική ευελιξία (IED).
Πειραματικό σκέλος της διατριβής - Μελέτη 2β
Ο σχεδιασμός του παρόντος σκέλους της διατριβής ήταν αμιγώς πειραματικός (σε αντίθεση με τον οιονεί πειραματικό σχεδιασμό των κλινικών μελετών). Εξήντα ένας αρσενικοί επίμυες κατανεμήθηκαν τυχαία σε 5 φαρμακολογικές ομάδες (ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΟΡΟΣ Φ.Ο., n=12, ΛΙ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ, n = 11, ΒΑΛ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ, n=12). Στις παραπάνω ομάδες, που αντιστοιχούν στις ομάδες του κλινικού σχεδιασμού, το πειραματικό σκέλος της διατριβής επέτρεψε την συμπερίληψη δύο ακόμα ομάδων: μια ομάδα χρόνιας χορήγησης λιθίου στο παρελθόν (ΛΙ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΕΛΘΟΝ, n= 13) και μια ομάδα οξείας χορήγησης λιθίου (ΛΙ-ΟΞΕΩΣ, n=13).
Η ΝΕ των 5 φαρμακολογικών ομάδων αξιολογήθηκε με ένα ανάλογο του CANTAB IED (Birrell and Brown, 2000), το οποίο επίσης προσεγγίζει και τη συχνότερα χρησιμοποιούμενη κλινική δοκιμασία ΝΕ Wisconsin Card Shorting Test. Όπως το CANTAB IED, το συγκεκριμένο πειραματικό μοντέλο απαιτεί την επιλογή της (σωστής) αντίδρασης βάσει δύο πληροφοριακών διαστάσεων. Σε αντίθεση με το IED, το οποίο βασίζεται σε δύο οπτικές πληροφοριακές διαστάσεις, το πειραματικό μοντέλο χρησιμοποιεί οσμή και υφή, αισθητηριακές διαστάσεις οι οποίες είναι πιο εξέχουσες στους επίμυες από ό,τι οι οπτικές. Όπως και στο IED, η ετοιμότητα των υποκειμένων για μετατόπιση των αντιδράσεων ανάλογα με τις αλλαγές στην πληροφοριακή αξία αυτών των δύο αισθητηριακών διαστάσεων, αξιολογεί την ΝΕ σε μια σειρά 7 σταδίων. Αυτά τα στάδια προσφέρουν την μέτρηση 4 ουσιαστικών συστατικών της ΝΕ: (1) μάθηση διαφοροποιήσεων, (2) αντιστροφή διαφοροποιήσεων, (3) μετάβαση προσοχής εντός και (4) μετάβαση προσοχής εκτός μιας αντιληπτικής διάστασης.
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ
Κλινική Μελέτη 1: Στην δοκιμασία οπτικοχωρικής μάθησης μνήμης (PAL) οι δύο φαρμακολογικές ομάδες ΛΙ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ και ΒΑΛ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ είχαν χειρότερη επίδοση από την ομάδα των ΥΜ στις ανεξάρτητες μεταβλητές «συνολικά λάθη» και «βαθμολογία μνήμης1ης δοκιμασίας». Στην δοκιμασία οπτικοχωρικής ενεργού μνήμης (SWM) αμφότερες οι φαρμακολογικές ομάδες ΛΙ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ και ΒΑΛ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ είχαν χαμηλότερη επίδοση από τους ΥΜ στην μεταβλητή «συνολικά ενδιάμεσα λάθη», που αντανακλά αποκλειστικά το πρώτο επίπεδο αυξημένης δυσκολίας της δοκιμασίας. Παρομοίως, αμφότερες οι φαρμακολογικές ομάδες είχαν χειρότερη επίδοση στη μεταβλητή «χρόνος αντίδρασης». Αξίζει να σημειωθεί ότι, παρόλη τη διαφοροποίηση των δύο φαρμακολογικών ομάδων από τους ΥΜ στις παραπάνω δοκιμασίες, οι δύο κλινικές ομάδες παρουσίασαν φυσιολογική επίδοση στη μεταβλητή της «στρατηγικής» της δοκιμασίας αυτής.
Στη δοκιμασία στρατηγικής και επίλυσης προβλημάτων (SOC) η ομάδα ΛΙ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ απέδωσε χαμηλότερα από τις δύο άλλες ομάδες ΒΑΛ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ και ΥΜ στην μεταβλητή «προβλήματα λυμένα με τις ελάχιστες δυνατές κινήσεις». Περαιτέρω ανάλυση ανέδειξε ότι το έλλειμα της ομάδας ΛΙ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ εμφανίσθηκε αποκλειστικά στο πιο δύσκολο επίπεδο της δοκιμασίας.
Στην δοκιμασία αναστολής μαθημένης συμπεριφοράς (SST) η ομάδα ΛΙ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ απέδωσε χειρότερα από τις ομάδες ΒΑΛ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ και ΥΜ στη μεταβλητή «λάθη κατεύθυνσης – δοκιμές δράσης & αναστολής», ενώ περαιτέρω ανάλυση έδειξε ότι η διαφορά οφειλόταν αποκλειστικά σε «λάθη κατεύθυνσης στις δοκιμές δράσης». Αυτό καταδεικνύει ότι η ικανότητα αναστολής αντίδρασης (η οποία αξιολογείται ευθέως από τις δοκιμές αναστολής) ήταν ακέραια και για τις δυο φαρμακολογικές ομάδες αν και η ομάδα ΛΙ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ παρουσίασε κάποια καθυστέρηση στις «δοκιμές δράσης».
Τέλος, στην δοκιμασία λήψης αποφάσεων που ενέχουν ανάληψη ρίσκου (CGT, που επίσης αξιολογεί την παρορμητικότητα και ικανότητα αναστολής), η ομάδα ΛΙ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ ήταν καλύτερη - αν και όχι με στατιστική σημαντικότητα- από τους ΥΜ στην μεταβλητή «ποιότητα λήψης αποφάσεων». Ωστόσο η ομάδα ΛΙ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ ήταν στατιστικώς σημαντικά καλύτερη από την ομάδα ΒΑΛ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ. Επιπροσθέτως, η ομάδα ΒΑΛ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ δεν διαφοροποιήθηκε σημαντικά από τους ΥΜ σε αυτή τη μεταβλητή. Στην μεταβλητή «προσαρμογή ρίσκου» η ομάδα ΛΙ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ δεν διέφερε από την ομάδα ΥΜ ενώ η ομάδα ΒΑΛ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ απέδωσε σημαντικά χειρότερα από τους ΥΜ. Ας σημειωθεί ότι ανάμεσα σε όλες τις νευροψυχολογικές δοκιμασίες, η μεταβλητή «ποιότητας λήψης αποφάσεων» του CGT ήταν η μόνη που διαφοροποίησε στατιστικά τις φαρμακολογικές ομάδες ΛΙ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ και ΒΑΛ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ, υπέρ του λιθίου.
Κλινική Μελέτη 2α: Καμία από τις πέντε μεταβλητές της δοκιμασίας IED δεν ανέδειξε στατιστικές διαφορές μεταξύ των δύο φαρμακολογικών ομάδων και των ΥΜ. Το ίδιο επιβεβαιώθηκε και από διεξοδικότερη ανάλυση ανά στάδιο της δοκιμασίας, η οποία δεν ανέδειξε στατιστικώς σημαντικές διαφορές.
Πειραματική Μελέτη 2β: Η ίδια εικόνα εμφανίστηκε και στο πειραματικό μέρος της διατριβής στο εργαστηριακό ανάλογο του IED. Δεν προέκυψε καμία σημαντική διαφορά μεταξύ των πέντε φαρμακολογικών ομάδων στις μετρηθείσες μεταβλητές. Η μόνη εξαίρεση ήταν οι στατιστικώς σημαντικές διαφορές μεταξύ της ομάδας ΛΙΘΙΟΥ-ΟΞΕΩΣ και ΟΜΑΔΑΣ ΕΛΕΓΧΟΥ στη μεταβλητή του λανθάνοντα χρόνου. Το εύρημα αυτό αποτελεί ένδειξη ψυχοκινητικής επιβράδυνσης μετά από οξεία χορήγηση λιθίου και εμφανίζεται ως συχνή παρενέργεια στην κλινική πράξη. Ωστόσο, το φαινόμενο αυτό φαίνεται να ανατάσσεται μετά από χρόνια χορήγηση. Ας σημειωθεί ότι η ομάδα οξείας χορήγησης λιθίου δεν ήταν εφικτή στο κλινικό μέρος της διατριβής. Επιπροσθέτως, το κλινικό CANTAB Eclipse-IED δεν παρέχει την δυνατότητα καταγραφής χρόνων αντίδρασης, οπότε δεν ήταν εφικτή η ευθεία σύγκριση κλινικών και πειραματικών αποτελεσμάτων στην συγκεκριμένη μεταβλητή.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
Νορμοθυμικοί ασθενείς με ΔΔ παρόμοιου κλινικού προφίλ, υπό χρόνια τρέχουσα θεραπεία είτε με λίθιο είτε με βαλπροϊκό, εμφάνισαν συχνότερα και συστηματικότερα ελλείματα έναντι των μαρτύρων στις βασικότερες νοητικές λειτουργίες (ψυχοκινητική ταχύτητα και επεξεργασία, οπτικοχωρική ενεργό μνήμη, οπτικοχωρική μάθηση-μνήμη). Δεδομένων αυτών των βασικών ελλειμμάτων θα ήταν αναμενόμενο να έχει αμβλυνθεί η επίδοση στις πιο σύνθετες, απαρτιωτικές εκτελεστικές λειτουργίες που ενέχουν απαίτηση αναστολής αντιδράσεων, όπως το SST και το CGT. Αυτό δεν συνέβη.
Ακόμη πιο εντυπωσιακό είναι το εύρημα ότι η ΝΕ, η οποία είναι ιεραρχικά η πιο απαρτιωτική των επιτελικών λειτουργιών, επίσης εμφανίστηκε αλώβητη στις κλινικές (ασθενείς με ΔΔ) και πειραματικές (υγιή ζώα εργαστηρίου) ομάδες, στις οποίες χορηγήθηκαν σταθεροποιητές της διάθεσης. Συγκεκριμένα, ούτε οι ασθενείς με ΔΔ ούτε τα φυσιολογικά ζώα εργαστηρίου που εκτέθηκαν σε χρόνια χορήγηση των δυο βασικών σταθεροποιητών διάθεσης, διέφεραν από την αντίστοιχη ομάδα ελέγχου. Συμπερασματικά, η νοητική ευελιξία δεν φαίνεται να επηρεάζεται από την ΔΔ αλλά ούτε από τις συνήθεις φαρμακολογικές της προσπελάσεις.
Συνυπολογίζοντας τους περιορισμούς των μεταφραστικών συγκρίσεων, η συμβατότητα των κλινικών και των πειραματικών ευρημάτων της παρούσας διατριβής κατέδειξε αξιοσημείωτη αντιστοιχία μεταξύ των δυο μεθοδολογικών προσπελάσεων της νοητικής ευελιξίας. Τα συνδυασμένα αποτελέσματα οδηγούν στο συμπέρασμα ότι νοητική ευελιξία διατηρείται παρά την έκπτωση σε βασικές νοητικές λειτουργίες των κλινικών ομάδων. Η πειραματική μελέτη επιβεβαιώνει ότι η φυσιολογική νοητική ευελιξία σε νορμοθυμικούς ασθενείς με ΔΔ δεν συμβαίνει λόγω συγκάλυψης των νοητικών ελλειμμάτων της διαταραχής, από ενδεχόμενη ευεργετική επίδραση στη νόηση των νευροτροφικών-νευροπροστατευτικών ιδιοτήτων του λιθίου, που θα μπορούσαν να ουδετεροποιούν την επίδραση νόσου και φαρμάκων.
Το συνολικό εύρημα βαίνει ενάντια στις προσδοκίες που δημιουργεί ο θορυβώδης κλινικός φαινότυπος της ΔΔ. Επίσης, αποτυγχάνει να επιβεβαιώσει την αρχική μας υπόθεση ότι η χρόνια χορήγηση λιθίου θα βελτίωνε την νοητική λειτουργικότητα, λόγω της νευροπροστατευτικής - νευροτροφικής δράσης του.
Τέλος, πάντα με την επιφύλαξη της διάκρισης μεταξύ ομολογίας και αναλογίας σε νευροανατομικό και σε νοητικό / συμπεριφορικό επίπεδο, η μεταφραστική προσέγγιση μπορεί να αποδειχθεί πολύ χρήσιμη στην αποσύνδεση της επίδρασης των ψυχιατρικών νόσων στη νόηση από τις νοητικές επιπτώσεις των φαρμακολογικών τους προσπελάσεων.
