Μονάδα:
Τμήμα ΙατρικήςΒιβλιοθήκη Επιστημών Υγείας
Ημερομηνία κατάθεσης:
2022-11-08
Συγγραφέας:
Θεοφάνη Ευθυμία
Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Στυλιανός Λουκίσης, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Πέτρος Μπακάκος, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Γεώργιος Ν. Γουλιέλμος, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Κρήτης
Νικολέττα Ροβίνα, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Γεωργία Ξάνθου-Τσιγκογλου Ερευνήτρια Β’, Ίδρυμα Ιατροβιολογικών Ερευνών Ακαδημίας Αθηνών
Ευάγγελος Ανδρεάκος Ερευνητής Α’, Ίδρυμα Ιατροβιολογικών Ερευνών Ακαδημίας Αθηνών
Κωσταντίνος Βεκρέλλης, Ερευνητής Β’, Ίδρυμα Ιατροβιολογικών Ερευνών Ακαδημίας Αθηνών
Πρωτότυπος Τίτλος:
Μηχανισμοί ανοσολογικής ρύθμισης του φλεγμονοσώματος σε ασθενείς με αλλεργικό άσθμα και σε πειραμαματικά μοντέλα
Γλώσσες διατριβής:
Αγγλικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Μηχανισμοί ανοσολογικής ρύθμισης του φλεγμονοσώματος σε ασθενείς με αλλεργικό άσθμα και σε πειραμαματικά μοντέλα
Περίληψη:
Εισαγωγή: Οι φλεγμονώδεις αποκρίσεις που προέρχονται απο την ενεργοποίηση του NLRP3 στα μονοκύτταρα του αίματος και στα μονοκύτταρα του πνεύμονα εμπλέκονται στην παθογένεια του άσθματος. Η αυτοφαγία είναι βασικός ρυθμιστής των φλεγμονωδών αποκρίσεων και ειδικότερα, αποτελεί έναν από τους πιο σημαντικούς μηχανισμούς ρύθμισης του φλεγμονοσώματος NLRP3. Ωστόσο, οι επιδράσεις της αυτοφαγίας και του κύριου ρυθμιστή της, του μεταγραφικού παράγοντα ΕΒ (TFEB), στα μονοκύτταρα ασθενών με Σοβαρό άσθμα (ΣΑ) παραμένει άγνωστη. Στη παρούσα εργασία, διερευνήσαμε εάν η ενεργοποίηση της αυτοφαγίας και του μεταγραφικού παράγοντα TFEB μπορούν να καταστέλλουν τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις των μονοκυττάρων σε ασθενείς με άσθμα.
Μέθοδοι: Απομονώσαμε CD14+ μονοκύτταρα από το περιφερικό αίμα ασθενών με άσθμα (ν=83) και υγιών δοτών (ν=46) και τα ενεργοποιήσαμε με λιποπολυσακχαρίτη και ΑΤΡ για να ενεργοποιήσουμε το φλεγμονόσωμα NLRP3 παρουσία ή όχι του επαγωγέα αυτοφαγίας, ραπαμυκίνη. Εξετάστηκαν ο σχηματισμός ASC speck, η ενεργοποίηση κασπάσης-1, τα επίπεδα IL-1β και IL-18, η μιτοχονδριακή λειτουργία, η απελευθέρωση ελευθέρων ριζών και η σηματοδότηση mTORC1. Η αυτοφαγία αξιολογήθηκε μετρώντας τον σχηματισμό LC3 puncta, με την αποικοδόμηση της πρωτεΐνης p62/SQSTM1 και την ενεργοποίηση του TFEB. Χρησιμοποιώντας ένα πειραματικό μοντέλο σοβαρού άσθματος, διερευνήσαμε τον ρόλο της σηματοδότησης του NLRP3 χρησιμοποιώντας Nlrp3−/− ποντίκια και/ή χορήγηση MCC950 και τον ρόλο της ενεργοποίησης TFEB χρησιμοποιώντας ποντίκια που υπερεκφράζουν TFEB στα κύτταρα μυελικής σειράς ή μέσω χορήγηση τρεαλόζης.
Αποτελέσματα: Παρατηρήσαμε αυξημένη ενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος NLRP3, με ταυτόχρονη μειωμένη αυτοφαγία στα μονοκύτταρα περιφερικού αίματος, αποτελέσματα τα αποία συσχετίστηκαν με παραμέτρους της σοβαρότητας του άσθματος. Οι ασθενείς με ΣΑ εμφάνισαν επίσης, μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και συσσώρευση ελευθέρων ριζών. Η αυτοφαγία απέτυχε να αναστείλει τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις των μονοκυττάρων που προέρχονται από το NLRP3, λόγω ελαττωματικής ενεργοποίησης του TFEB και της υπερβολικής σηματοδότησης mTORC1. Η καταστολή του NLRP3 φλεγμονοσώματος μείωσε την απελευθέρωση φλεγμονωδών κυρατοκινών και περιόρισε την φλεγμονή στους αεραγωγούς. Η ενεργοποίηση του TFEB αποκατέστησε την ελλατωματική αυτοφαγία, μείωσε την πνευμονική φλεγμονή και βελτίωσε τον φαινότυπο SA.
Συμπεράσματα: Οι μελέτες μας αποκαλύπτουν οτι η ενεργοποίηση του μεταγραφικού παράγοντα TFEB στα μονοκύτταρα ασθενών με ΣΑ είναι σημαντική, θέτοντας τον ως ένα νεό θεραπευτικό στόχο, για τη διαχείριση της ΣΑ.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Επιστήμες Υγείας
Λέξεις-κλειδιά:
Φλεγμονόσωμα NLRP3, Μονοκύτταρα, Σοβαρό άσθμα, Αυτοφαγία, Μεταγραφικός παράγοντας ΕΒ
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
407
