Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Kαλτσάς Γρηγόριος, Καθηγητής,Iατρική Σχολή ,ΕΚΠΑ
Νταλαμάγκα Μαρία, Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή ,ΕΚΠΑ
Κασσή Ευανθία, Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ (επιβλέπουσα)
Δημητρούλης Δημήτριος, Αναπληρωτής Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Χατζηγεωργίου Αντώνιος, Αναπληρωτής Καθηγητής, Ιατρική Σχολή ,ΕΚΠΑ
Κουλοχέρη Σταυρούλα, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Αγγελόυση 'Αννα, Επίκουρη Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Περίληψη:
Η συντριπτική πλειοψηφία των όγκων των επινεφριδίων είναι καλοήθεις (αδενώματα),με το φλοιοεπινεφριδιακό καρκίνωμα (Adrenocortical Carcinoma ACC) να είναι μια σπάνια και εξαιρετικά κακοήθης νόσος με πολύ χαμηλά ποσοστά 5ετούς επιβίωσης. Η ακριβής διάγνωση της νόσου είναι ιδιαίτερα σημαντική καθώς η πρόγνωση, η παρακολούθηση και οι θεραπευτικοί χειρισμοί για την αντιμετώπιση ενός κακοήθους όγκου διαφέρουν πολύ από τα αντίστοιχα ενός καλοήθους όγκου. Το φλοιοεπινεφριδιακό καρκίνωμα μπορεί να εμφανιστεί με συμπτώματα από την υπερέκκριση ορμονών, με κοιλιακό ή οσφυϊκό άλγος λόγω παρουσίας ευμεγέθους μάζας ή και τυχαία σε απεικονιστικό έλεγχο στα πλαίσια διερεύνησης άλλης νόσου. Η ιστολογική έκθεση του παρασκευάσματος είναι ιδιαίτερα σημαντική για την διάγνωση, παρόλα αυτά οι ανοσοϊστοχημικοί και μοριακοί δείκτες φαίνεται να υπερέχουν όλο και περισσότερο στον ακριβή καθορισμό της παρουσίας ή όχι κακοήθειας. Οι σημαντικότεροι παράγοντες που καθορίζουν την πρόγνωση των ασθενών εξακολουθούν να είναι το στάδιο της νόσου τη στιγμή της διάγνωσης και η ριζικότητα της χειρουργικής επέμβασης. Προηγούμενες μελέτες έχουν αναδείξει πως τα οιστρογόνα παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση και την εξέλιξη αρκετών νεοπλασμάτων ενδοκρινούς προέλευσης όπως οι όγκοι φλοιού των επινεφριδίων.Τα οιστρογόνα ασκούν γενομικές δράσεις μέσω των πυρηνικών οιστρογονικών υποδοχέων τύπου α και β(Era and ERb),ενώ η μη γενομική τους δράση επάγεται από τη συνδεδεμένη με τους οιστρογονικούς υποδοχείς G πρωτείνη της κυτταρικής μεμβράνης(GPR30).Ο στόχος της μελέτης μας ήταν να διερευνήσουμε όλους αυτούς τους παράγοντες-κριτήρια που παίζουν ρόλο στον διαχωρισμό ενός κακοήθους από έναν καλοήθη όγκο του φλοιού των επινεφριδίων, δίνοντας ιδιαίτερη έμφαση στους ανοσοϊστοχημικούς δείκτες, αξιολογώντας παράλληλα και την έκφραση των ERs σε νεοπλάσματα του φλοιού των επινεφριδίων και τη συσχέτιση τους με τη βιολογική συμπεριφορά των όγκων αυτών. Στην μελέτη συμπεριλάβαμε 45 ασθενείς με φλοιοεπινεφριδιακό καρκίνωμα οι οποίοι υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση. Αποτελούσαν μέρος μιας σειράς 758 επινεφριδιεκτομών οι οποίες πραγματοποιήθηκαν για διάφορους όγκους επινεφριδίων. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν γυναίκες (1.37:1) με μέση ηλικία τα 55.5 έτη (19-77). Μελετήθηκε το μέγεθος και το βάρος των όγκων, τα απεικονιστικά τους χαρακτηριστικά, η ταξινόμηση τους με βάση το Weiss score και το σύστημα ENSAT. Στους όγκους του φλοιού των επινεφριδίων που είχαν σκορ 3 και πάνω μετρήθηκε η έκφραση των ακόλουθων ανοσοϊστοχημικών δεικτών : Inhibin-a, Melan A, Calretinin , Ki67 , Synaptophysin, Chromogranin A, p53 , Vimentin , CKAE1/AE3 και σε κάποιες περιπτώσεις SF-1. Η παρακολούθηση (follow up) ήταν εφικτή στους 38 από τους 45 ασθενείς με μέση διάρκεια παρακολούθησης τους 18 μήνες (1-96). Το στάδιο κατά ENSAT ήταν Ι, ΙΙ, ΙΙΙ και IV σε ποσοστά 6.6%, 62.3%, 26.7% και 4.4 % αντίστοιχα. Επτά ασθενείς (15.5%) χάθηκαν στο follow up, 12 ασθενείς (31.58%) είχαν επιβίωση < 1 έτος και 17 ασθενείς (44.74%) παρουσίασαν επιβίωση < 5 έτη. Η επιβίωση ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στους ασθενείς σταδίου Ι-ΙΙ σε σχέση με τους ασθενείς σταδίου III-IV (62 +/- 8.7 μήνες vs 31+/-12.1 μήνες, p=0.02). Το μέγεθος των όγκων ήταν 9 εκατοστά (3.5-22 εκ) και το μέσο βάρος 127 γραμμάρια (18-1400 γρ). Τόσο το βάρος όσο και το μέγεθος ήταν μεγαλύτερα στους όγκους των δεξιών επινεφριδίων με στατιστικώς σημαντική διαφορά ( p=0.008 και p=0.07 αντίστοιχα). Παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική σχέση μεταξύ του βάρους του όγκου (p=0.011, r=0.418), της διαμέτρου του όγκου (p=0.005, r=0.449) , του βάρους (p=0.04, r=0.039) και του Weiss score. Βρέθηκε επίσης συσχέτιση μεταξύ του Weiss score και της έκφρασης της Vimentin και της synaptophysin (p=0.02 και p=0.07 αντίστοιχα ). Σε μονοπαραγοντική ανάλυση (univariable analysis) , διάμετρος όγκου >10 εκ (p=0.07), μάζα όγκου > 500 κυβικά εκατοστά (p=0.0003), βάρος όγκου > 300 γραμμάρια (p=0.03), Ki-67 index > 4% (p=0.04) , Weiss score >5 (p=0.001) παρουσίασαν σημαντική συσχέτιση με χαμηλότερη συνολική επιβίωση (ov ERαll survival OS). Αντίθετα, η έκφραση της Melan A και η χαμηλή έκφραση του Ki-67 παρουσίασαν ανεξάρτητη συσχέτιση με μεγαλύτερη συνολική επιβίωση (OS time p=0.01). Δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά στη συσχέτιση ανάμεσα στην έκφραση των ανοσοϊστοχημικών δεικτών και τα στάδια κατά ENSAT (I, II vs III, IV).
Στο δεύτερο σκέλος της μελέτης μας πραγματοποιήθηκε απομόνωση ολικού RNA από φρέσκο κατεψυγμένο ιστό σε : 8 μη λειτουργικά αδενώματα (NFA) , 8 αδενώματα που παράγουν κορτιζόλη (CPA), και στον γειτονικό τους φυσιολογικό επινεφριδιακό ιστό (NAT) και 8 φλοιοεπινεφριδιακά καρκινώματα (ACC). Η έκφραση των υποδοχέων ERα, ERβ, GPR30 and EGFR εκτιμήθηκε με την μέθοδο της ποσοτικής αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (qPCR). Πραγματοποιήθηκε ανοσοϊστοχημεία για την εκτίμηση των επιπέδων των EGFR και GPR30. Η έκφραση της GPR30 ήταν σημαντικά υψηλότερη στα ACC σε σχέση με τα μη λειτουργικά αδενώματα και τους φυσιολογικούς ιστούς (p<0.05) και οριακά υψηλότερη στα ACC σε σχέση με τα λειτουργικά αδενώματα. Επιπρόσθετα η έκφραση των ERα και EGFR ήταν σημαντικά υψηλότερη στα ACC σε σχέση με τα αδενώματα (p<0.1). Ο ανοσοϊστοχημικός έλεγχος ανέδειξε σημαντικά υψηλότερη έκφραση του EGFR στα καρκινώματα σε σχέση με τους καλοήθεις όγκους του φλοιού. Οριακά θετική συσχέτιση παρατηρήθηκε στην έκφραση των EGFR και GPER-30 στα φλοιοεπινεφριδιακά καρκινώματα.
Η συγκεκριμένη μελέτη είναι η πρώτη που αξιολογεί την έκφραση της μεμβρανικής πρωτεΐνης GPR30 σε φλοιοεπινεφριδιακά νεοπλάσματα σε ανθρώπους. Τα αρχικά μας αποτελέσματα επισημαίνουν τον πιθανό ρόλο των GPR30 και EGFR στην ανάπτυξη του φλοιοεπινεφριδιακού καρκινώματος. Μελλοντικές μελέτες με μεγαλύτερο αριθμό δειγμάτων είναι απαραίτητες ώστε να καθοριστεί ο ακριβής ρόλος των ERs και EGFR στην ανάπτυξη του φλοιοεπινεφριδιακού καρκινώματος.
