Μονάδα:
Τμήμα ΙατρικήςΒιβλιοθήκη Επιστημών Υγείας
Ημερομηνία κατάθεσης:
2022-11-17
Συγγραφέας:
Μανωλάκου Θεοδώρα
Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Δημήτριος Μπούμπας (Επιβλέπων), Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Γεώργιος Μπερτσιάς, Αναπληρωτής Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Κρήτης
Παναγιώτης Βεργίνης, Αναπληρωτής Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Κρήτης
Θέμις Αλισσάφη, Επίκουρη Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Βασιλική Λαμπροπούλου, Επίκουρη Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Αντώνης Φανουριάκης, Επίκουρος Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Παναγιώτης Πολίτης, Ερευνητής Β’, Κέντρο Βασικής Έρευνας, Ίδρυμα Ιατροβιολογικών Ερευνών Ακαδημίας Αθηνών
Πρωτότυπος Τίτλος:
Genomic analysis of Systemic Lupus Erythematosus: molecular mechanisms for tissue injury and response
Γλώσσες διατριβής:
Αγγλικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Γενωμική ανάλυση στο Συστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο: μοριακοί μηχανισμοί στην ιστική βλάβη και την απόκριση
Περίληψη:
Ο Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ) είναι μια ετερογενής αυτοάνοση και δυνητικά σοβαρή νόσος. Στον ΣΕΛ, η αλληλεπίδραση μεταξύ περιβαλλοντικών και γενετικών παραγόντων οδηγεί στη διαταραχή πολύπλοκων βιολογικών δικτύων
καταλήγοντας στην απορρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος και σε διαφορετικούς κλινικούς φαινοτύπους. Τα Β κύτταρα είναι οι κύριοι ενορχηστρωτές των αυτοάνοσων αποκρίσεων στους ασθενείς με ΣΕΛ. Ωστόσο, οι ευρέως χρησιμοπούμενες θεραπείες που στοχεύουν τα Β-κύτταρα δείχνουν μέτρια αποτελεσματικότητα, ενώ αμβλύνουν τις χυμικές ανοσολογικές αποκρίσεις στα εμβόλια και προκαλούν ανοσοκαταστολή, αναδεικνύοντας την ανάγκη για ανάπτυξη πιο αποτελεσματικών θεραπειών που στοχεύουν τους παθογόνους κλώνους. Σε φυσιολογικές καταστάσεις, τα Β κύτταρα χρησιμοποιούν μηχανισμούς απόκρισης προς τις βλάβες του DNA (DNA damage response, DDR) για τη δημιουργία αντισωμάτων καθώς αυτά απαιτούν γενετικό ανασυνδιασμό. Αν και οι ασθενείς με ΣΕΛ εμφανίζουν αυξημένες βλάβες στα γονίδια που απαιτούνται για την αποτελεσματικότητα του DDR, ο ρόλος του DDR στην παθογένεια των Β κυττάρων παραμένει ασαφής. Επιπλέον, η ανάλυση ιστών που προσβάλλονται από τον ΣΕΛ, όπως το δέρμα, έδειξε υψηλότερα επίπεδα DDR σε σύγκριση με υγιές δέρμα. Προς αυτήν την κατεύθυνση, η μεταγραφική ανάλυση σε ολικά κύτταρα περιφερικού αίματος ασθενών με ΣΕΛ σε σύγκριση με υγιή άτομα, αναδεικνύει τους DDR μοριακoύς μηχανισμούς. Μέσω μελετών μικροσκοπίας, το προφίλ αυτό συσχετίστηκε με ενισχυμένο DDR σε Β κύτταρα τόσο ασθενών με ΣΕΛ όσο και μοντέλου ποντικού με ΣΕΛ. Χρησιμοποιώντας μεταγραφικές, πρωτεομικές και μελέτες ανοσοφθορισμού, η παρούσα διατριβή αποκαλύπτει την ενεργοποίηση του μοριακού DDR μονοπατιού ATR/Chk1 σε Β κύτταρα ασθενών με ΣΕΛ με ενεργό νόσο. Χορήγηση ιντερφερόνης τύπου Ι (IFN I) στα Β κύτταρα, βασικός μεσολαβητής της ανοσίας στον ΣΕΛ, προκάλεσε έκφραση του ATR μέσω άμεσης σύνδεσης του ρυθμιστικού παράγοντα 1 ιντερφερόνης (IRF1) στον υποκινητή του γονιδίου του. Η φαρμακολογική στόχευση του ATR, χρησιμοποιώντας έναν ειδικό αναστολέα (VE822, εμπορικά γνωστό ως berzosertib), μείωσε το ανοσογονικό προφίλ των Β κυττάρων, συμπεριλαμβανομένης της έκκρισης προφλεγμονώδων κυτοκινών, του σχηματισμού πλασμαβλαστών και της παραγωγής αντισωμάτων. Συνολικά αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η μοριακή σχέση IRF1-ATR είναι σημαντική για τη δραστηριότητα των Β κυττάρων στο ΣΕΛ. Συμπερασματικά, η παρούσα διατριβή αναδεικνύει τον παθογενετικό ρόλο του DDR με τη μεσολάβηση του ATR στις αποκρίσεις των Β κυττάρων που διαμεσολαβούνται από IFN Ι στον ΣΕΛ, και προτείνει τον ATR ως πιθανό νέο θεραπευτικό στόχο.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Επιστήμες Υγείας
Λέξεις-κλειδιά:
Αυτοανοσία, Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, Β κύτταρα, Βλάβες στο DNA
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
214
