Τμήμα Φαρμακευτικής
Βιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών

2023-05-11

2023

Γιαννακοπούλου Ερωφίλη

-Μαράκος Παναγιώτης, Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ,
-Μικρός Εμμανουήλ, Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ,
-Πουλή Νικολαΐς, Καθηγήτρια, Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ,
-Τσοτίνης Ανδρέας, Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ,
-Ζωίδης Γρηγόρης, Αναπληρωτής Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ,
-Λουγιάκης Νικόλαος, Επίκουρος Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ,
-Μυριανθόπουλος Βασίλειος, Επίκουρος Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ

Νέοι Ετεροκυκλικοί Χηλικοί Παράγοντες με Αντιική και Αντιπαρασιτική Δράση

Ελληνικά

Νέοι Ετεροκυκλικοί Χηλικοί Παράγοντες με Αντιική και Αντιπαρασιτική Δράση

Στην παρούσα διδακτορική διατριβή περιγράφονται ο σχεδιασμός, η σύνθεση και η αξιολόγηση της βιολογικής δράσης νέων ενώσεων, που φέρουν δισχιδή χηλικό υποκαταστάτη συμπλοκοποίησης μετάλλων και μπορούν να δράσουν ως ισχυροί αναστολείς μεταλλοενζύμων. Η παρούσα εργασία χωρίζεται σε δύο μέρη. Το πρώτο μέρος περιλαμβάνει μια σειρά 48 υδαντοϊνικών αναλόγων τα οποία είναι υποκατεστημένα με την καρβοϋδροξαμική ομάδα και επιδεικνύουν αντιτρυπανοσωμιακή δράση έναντι των Τ. brucei και T. cruzi. Ο σχεδιασμός αυτών των ενώσεων βασίστηκε σε προηγούμενα δεδομένα και δημοσιεύσεις της ερευνητικής μας ομάδας, σύμφωνα με τα οποία η εισαγωγή της ακετοϋδροξαμικής ομάδας στο ιμιδικό άτομο αζώτου λιπόφιλων σπειροκαρβοκυκλικών 2,6-δικετοπιπεραζινών οδηγεί σε ανάλογα με σημαντική αντιτρυπανοσωμιακή δράση. Πιο συγκεκριμένα, στην παρούσα διατριβή συντέθηκαν σπειροκαρβοκυκλικά και δισυποκατεστημένα υδαντοϊνικά ανάλογα που φέρουν στο ιμιδικό άζωτο την ακετοϋδροξαμική ομάδα. Επιπλέον συντέθηκαν ακετοϋδροξαμικά ανάλογα που φέρουν Ν-μεθυλο ή Ν-βενζυλο υποκατάσταση στο αμιδικό άζωτο του υδαντοϊνικού δακτυλίου καθώς επίσης και μια κατηγορία σπειροκαρβοκυκλικών γλυκινοϋδροξαμικών και προλινοϋδροξαμικών οξέων. Λαμβάνοντας υπόψη την προσέγγιση για περαιτέρω εκμετάλλευση ενώσεων που δρουν δεσμεύοντας μεταλλικά ιόντα σε περισσότερους από έναν μικροοργανισμούς, και το γεγονός ότι αρκετοί χηλικοί παράγοντες με αντι-HCV δράση έχουν αναφερθεί στη βιβλιογραφία, τα νεοσυντεθειμένα ανάλογα εξετάστηκαν για την αντιική τους δράση έναντι της αντιγραφής του HCV και επανεμφανιζόμενων Φλαβοϊών της οικογένειας Flaviviridae. Τα νέα ανάλογα επέδειξαν πολύ ισχυρή αντιτρυπανοσωμιακή δράση έναντι του Τ. brucei με τιμές EC50 που κυμαίνονται από τη νανομοριακή μέχρι τη χαμηλή μικρομοριακή κλίμακα και αξιοσημείωτους δείκτες εκλεκτικότητας. Ορισμένα ακετοϋδροξαμικά παράγωγα είναι επίσης δραστικά έναντι του T. cruzi με τιμές EC50 σε υπομικρομοριακά έως μικρομοριακά επίπεδα. Επιπλέον, οι περισσότερες ενώσεις εμφανίζουν ισχυρή δράση σε νανομοριακή και χαμηλή μικρομοριακή κλίμακα έναντι δύο διαφορετικών γονοτύπων του HCV και ορισμένες είναι δραστικές έναντι ενός ή περισσότερων Φλαβοϊών. Το δεύτερο μέρος αναφέρεται στη σύνθεση 19 N-υδροξυπυριδινοδιονών (HPDs), ως αναστολείς της HBV RNaseH. Η ιδέα προήλθε βάσει της ικανότητας ορισμένων ενώσεων, που φέρουν την Ν-υδροξυιμιδική ομάδα, να αναστέλλουν την αντιγραφή του HBV. Συγκεκριμένα, συντέθηκαν HPDs συζευγμένες με αρυλαμίνες, αλκυλαμίνες και αρυλ- αλκυλ- αμίνες. Οι ενώσεις ελέγχθηκαν για τη δράση τους έναντι της αντιγραφής του HBV, και οι περισσότερες από αυτές είναι δραστικές με υπομικρομοριακές έως χαμηλές μικρομοριακές τιμές EC50. Με τη σύνθεση αυτών των νέων HPDs επιτεύχθηκε βελτίωση του θεραπευτικού δείκτη της ένωσης-οδηγού, χωρίς ταυτόχρονη καταστολή του ανθρώπινου ενζύμου, huRNaseH1.

Θετικές Επιστήμες

Επιστήμες Υγείας

Ανθρώπινη Αφρικανική τρυπανοσωμίαση, Αμερικανική τρυπανοσωμίαση, Ηπατίτιδα B, Ηπατίτιδα C, Φλαβοϊοί, Μεταλλοένζυμα, Χηλικοί παράγοντες, Υδαντοΐνες, Υδροξαμικά οξέα, Ν-υδροξυιμίδια

Ναι

8

Ναι

262

255

Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο έως 2028-05-19.

https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/object/3327577