Ανάπτυξη επιλεκτικών μη στεροειδών αγωνιστών του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών και αποτίμηση της αντικαρκινικής δράσης τους

Σιάκουλη Δήμητρα

Μονάδα:

Τμήμα Ιατρικής
Βιβλιοθήκη Επιστημών Υγείας

Ημερομηνία κατάθεσης:

2023-05-30

Έτος εκπόνησης:

2023

Συγγραφέας:

Σιάκουλη Δήμητρα

Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:

Παρασκευή Μουτσάτσου – Λαδικού, Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Μιχαήλ Αλέξης, Ομότιμος Ερευνητής, ΙΧΒ, Εθνικό Ίδρυμα Ερευνών
Δήμητρα Μήτσιου Ερευνήτρια B', ΙΧΒ, Εθνικό Ίδρυμα Ερευνών
Ευανθία Κασσή, Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Ευθυμία Κιτράκη, Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Σταυρούλα Κουλοχέρη , Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Άννα-Μαρία Ψαρρά, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Τμήμα Βιοχημείας και Βιοτεχνολογίας, Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας

Πρωτότυπος Τίτλος:

Ανάπτυξη επιλεκτικών μη στεροειδών αγωνιστών του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών και αποτίμηση της αντικαρκινικής δράσης τους

Γλώσσες διατριβής:

Ελληνικά

Μεταφρασμένος τίτλος:

Περίληψη:

Τα γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται ευρέως στην κλινική ως ισχυρά αντιφλεγμονώδη φάρμακα, ωστόσο η χρήση τους συνοδεύεται από παρενέργειες. Η αντιφλεγμονώδης δράση των γλυκοκορτικοειδών ασκείται από τον υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών (GR) εν μέρει μέσω του ανταγωνισμού της δράσης του πυρηνικού παράγοντα κB (NF-κB), ενώ η πλειονότητα των παρενεργειών θεωρείται ότι προκαλείται από τη ενεργοποίηση των γονιδίων-στόχων του GR. Ως εκ τούτου, η ανάπτυξη νέων επιλεκτικών αγωνιστών του GR που θα διαμεσολαβούν την καταστολή της δράσης του NF-κB αλλά όχι την ενεργοποίηση γονιδίων-στόχων του GR θα μπορούσε να βελτιώσει την κλινική τους χρήση.
Στην παρούσα εργασία ταυτοποιήθηκαν μη στεροειδείς επιλεκτικοί αγωνιστές του GR με χρήση εικονικής σάρωσης της χημικής βιβλιοθήκης της Ambinter (7,8 εκατομμύρια ενώσεις). Βιολογική αποτίμηση των επιλεγμένων ενώσεων ανέδειξε δύο νέα δομικά όμοια πρόδρομα μόρια (βενζοθειαζολικά ανάλογα) που συνδέονται με τον υποδοχέα, δεν επάγουν την έκφραση γονιδίων-στόχων του GR και επιλεκτικά καταστέλλουν την επαγωγή συγκεκριμένων προφλεγμονωδών γονιδίων-στόχων του NF-κB. Αποτίμηση της δράσης των νέων πρόδρομων ενώσεων αλλά και κλασικών αγωνιστών του GR σε εξειδικευμένα μοντέλα καρκινικών κυττάρων με υπερνεργοποιημένο NF-κB δεν ανέδειξε αντικαρκινική δράση.
Για τη μελέτη των μηχανισμών της δράσης των επιλεκτικών αγωνιστών του GR χρησιμοποιήθηκε ο επιλεκτικός αγωνιστής AZD9567. Δείχθηκε ότι η ένωση AZD9567 είναι μερικός αγωνιστής του GR και μπορεί να υποκαταστήσει πλήρως τη φυσική ορμόνη υδροκορτιζόνη σε φαρμακολογικής σημασίας συγκεντρώσεις. Ταυτοποίηση του συνολικού μεταγραφομικού προφίλ της ένωσης AZD9567 σε μακροφάγα κύτταρα ποντικού έδειξε ότι η ένωση AZD9567 αν και δεν διαμεσολαβεί κάποιες από τις γνωστές δράσεις των γλυκοκορτικοειδών (κυτταρικός θάνατος, διαφοροποίηση λιποκυττάρων), διαμεσολαβεί πολλές από τις κλασσικές δράσεις τους (ρύθμιση του κιρκάδιου ρυθμού, διαφοροποίηση λευκοκυττάρων, φλεγμονώδης απόκριση) αλλά και διαφορετικές δράσεις (παραγωγή κυτοκινών, απόκριση άμυνας, ανοσολογική απόκριση). Η αντιφλεγμονώδης δράση της ένωσης AZD9567 σε συνθήκες πρόκλησης φλεγμονώδους απόκρισης διαμεσολαβείται, τουλάχιστο εν μέρει, από τους ίδιους κύριους μηχανισμούς που εμπλέκονται στην αντιφλεγμονώδη δράση των κλασσικών γλυκοκορτικοειδών. Τέλος, η ένωση AZD9567 παρουσία φλεγμονώδους απόκρισης ρυθμίζει ένα σύνολο νέων γονιδίων που σχετίζονται κυρίως με τη βιοσύνθεση, το μεταβολισμό και τις τροποποιήσεις (μακρο)μορίων. Συμπερασματικά, η ένωση AZD9567 προάγει κοινές αλλά και διαφορετικές βιολογικές διεργασίες σε σχέση με τα κλασσικά γλυκοκορτικοειδή τόσο απουσία όσο και παρουσία φλεγμονώδους απόκρισης και σε αυτό το διαφορετικό μεταγραφομικό προφίλ μπορεί να οφείλεται το βελτιωμένο θεραπευτικό προφίλ της.

Κύρια θεματική κατηγορία:

Επιστήμες Υγείας

Λέξεις-κλειδιά:

Υποδοχέας γλυκοκορτικοειδών, Επιλεκτικοί αγωνιστές, Δεξαμεθαζόνη, AZD9567, Αντιφλεγμονώδης δράση, Μεταγραφομικό προφίλ

Ευρετήριο:

Όχι

Αρ. σελίδων ευρετηρίου:

Εικονογραφημένη:

Ναι

Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:

Αριθμός σελίδων:

171