Η προβλεπτική αξία των πολυμορφισμών στον τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού

Μακραντωνάκης Aνδρέας Ευάγγελος

Μονάδα:

Τμήμα Ιατρικής
Βιβλιοθήκη Επιστημών Υγείας

Ημερομηνία κατάθεσης:

2023-06-12

Έτος εκπόνησης:

2023

Συγγραφέας:

Μακραντωνάκης Aνδρέας Ευάγγελος

Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:

Κωνσταντίνος Δημητρακάκης, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Γεώργιος Ζωγράφος, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Κωνσταντίνος Τούτουζας, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Φλώρα Ζαγουρή, Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Χρήστος Παπαδημητρίου, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Μαρία Γαζούλη Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Μιχαήλ Λιόντος Επίκουρος, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ

Πρωτότυπος Τίτλος:

Η προβλεπτική αξία των πολυμορφισμών στον τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού

Γλώσσες διατριβής:

Ελληνικά

Μεταφρασμένος τίτλος:

Η προβλεπτική αξία των πολυμορφισμών στον τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού

Περίληψη:

Ο τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστού εμφανίζει μεγάλη επιθετικότητα σε σχέση
με τους υπόλοιπους μοριακούς υπότυπους καθώς παρουσιάζει αυξημένα ποσοστά υποτροπής αλλά και θανάτου. Τα αυξημένα αυτά ποσοστά οφείλονται σε μεγάλο βαθμό στη σύνθετη βιολογική συμπεριφορά αυτών των όγκων αλλά στην μειωμένη ανταπόκριση τους στην ορμονοθεραπεία και σε πολλές μοριακές στοχευμένες θεραπείες. Αν και σήμερα γνωρίζουμε αρκέτα για τους μοριακούς μηχανισμούς που εμπλέκονται στην παθογένεια του τριπλά αρνητικού καρκίνου του μαστού, η αποτελεσματική κλινική διαχείριση του παραμένει δύσκολη, γεγονός που υπογραμμίζει την ανάγκη αναγνώρισης νέων και πιο αξιόπιστων προγνωστικών και προβλεπτικών δεικτών για αυτήν την κατηγορία καρκίνου του μαστού.
Τα τελευταία χρόνια έχει αναδειχθεί ο σημαντικός ρόλος των ανοσολογικών σημείων ελέγχου στη διευκόλυνση της διαφυγής όγκων από το ανοσοποιητικό σύστημα. Η παρατήρηση αυτή άνοιξε το δρόμο για την αξιοποίηση των εμπλεκόμενων μορίων και των μηχανισμών στην κλινική πράξη υπό τη μορφή νέων προγνωστικών δεικτών αλλά και θεραπευτικών στόχων. Από τα πιο καλά μελετημένα ανοσολογικά σημεία ελέγχου είναι ο προγραμματισμένος συνδέτης θανάτου-1 γνωστός σαν PD-L1. Παράλληλα η έλευση των νέων εξελιγμένων και πιο ευαίσθητων μεθοδολογιών μελέτης των νουκλεϊκών οξέων μας έδωσε τη δυνατότητα να αναγνωρίσουμε και να μελετήσουμε τον μηχανιστικό αλλά και κλινικό ρόλο των πολυμορφισμών μονήρους νουκλεοτιδίου (SNPs). Τα μέχρι τώρα δεδομένα υποστηρίζουν ότι πολλοί από αυτούς τους πολυμορφισμούς εμπλέκονται στην ανάπτυξη και εξέλιξη του καρκίνου, προσφέροντας την ίδια στιγμή χρήσιμες πληροφορίες για την πρόγνωση και την ανταπόκριση στη θεραπεία.
Στόχος της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η μελέτη και η κλινική αξιολόγηση
των πολυμορφισμών μονήρους νουκλεοτιδίου του γονιδίου PD-L1 rs822336G>C και
rs822337T>A ως νέων μοριακών δεικτών για την πρόγνωση του τριπλά αρνητικού καρκίνου του μαστού. Έτσι στα πλαίσια της παρούσας διατριβής συλλέχθηκαν και επεξεργάστηκαν 114 καρκινικά δείγματα μαστού από γυναίκες με τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού και αίμα από 124 υγιείς δότες. Ακολούθησε σχεδιασμός και εφαρμογή της μεθόδου της αλυσιδωτής αντίδρασης της πολυμεράσης (Polymerase Chain Reaction-PCR) για την ανίχνευση των εξεταζόμενων πολυμορφισμών στα υπό μελέτη δείγματα και εκτενής βιοστατιστική ανάλυση για την διερεύνηση της κλινικής αξίας των εν λόγω πολυμορφισμών.
Σε ό,τι αφορά τον πολυμορφισμό rs822336G>C η στατιστική ανάλυση αποκάλυψε ότι
η πλειονότητα των ασθενών όγκους σταδίου IV φέρουν τον γονότυπο CG (p=0.022).
Επιπλέον, οι ασθενείς αυτές είχαν μικρότερα διαστήματα ολικής (p=0.040) και χωρίς
υποτροπές επιβίωσης (p=0.020). Τα αποτέλεσμα αυτά επιβεβαιώθηκαν και από την ανάλυση επιβίωσης, η οποία έδειξε ότι οι ασθενείς που φέρουν γονότυπο CG είχαν μικρότερα διαστήματα ολικής (p=0.009) (HR= 2.74, p=0.018) και χωρίς υποτροπές (p=0.002) (HR=4.06, p=0.005) επιβίωσης. Αναφορικά με τον πολυμορφισμό του rs822337Τ>Α η στατιστική ανάλυση έδειξε ότι ο γονότυπος ΑΑ σχετίζεται με προχωρημένο στάδιο της νόσου (p=0.04) και με την εμφάνιση υποτροπών (p=0.021) και την μικρότερη ολική επιβίωση (p=0.004) . Η ανάλυση επιβίωσης αποκάλυψε ότι οι γυναίκες που φέρουν το αλληλόμορφο Α σε ομοζυγωτία χαρακτηρίζονται από μικρότερα διαστήματα επιβίωσης χωρίς υποτροπές (p=0.024) (HR= 1.02, p=0.04) αλλά και ολικής επιβίωσης (p=0.004) (HR= 4.04, p=0.01).
Τέλος πραγματοποιήθηκε ανάλυση επιβίωσης μετά από κατηγοριοποίηση των
ασθενών ανάλογα με τον συνδυασμό των εξεταζόμενων γονότυπων. Σύμφωνα με την
ανάλυση αυτή, η συνύπαρξη των γονοτύπων CG/AA σχετίζεται με μικρότερα διαστήματα
ολικής (p=0.025) (HR=2.52, p=0.03) και χωρίς υποτροπές επιβίωσης (p = 0.037) (HR=2.45,
p=0.04). Στη συνέχεια αξιολογήθηκε η ανεξαρτησία της προγνωστικής αξίας της παρουσίας των πολυμορφισμών rs822336 και rs822337 μέσω ανάπτυξης ενός πολυμεταβλητής ανάλυσης προσαρμοσμένο για την παρουσία των πολυμορφισμών, τον βαθμό κακοήθειας, την ηλικία, τον αριθμό των διηθημένων λεμφαδένων και τον ιστολογικό τύπο του όγκου. Σύμφωνα με αυτό το μοντέλο η συνύπαρξη των πολυμορφισμών rs822336 και rs822337 αποτελεί έναν ανεξάρτητο δείκτη πρόβλεψης πιο σύντομης ολικής επιβίωσης (HR=3.44, p=0.008).
Συμπερασματικά, οι πολυμορφισμοί rs822336G>C και rs822337T>A του PD-L1
εκφράζεται διαφορικά στους τριπλά αρνητικούς ασθενείς με καρκίνο μαστού και αυτή η
κατανομή φαίνεται να αποτελεί έναν δείκτη δυσμενούς πρόγνωσης αναφορικά με την ολική και την χωρίς υποτροπές επιβίωση.

Κύρια θεματική κατηγορία:

Επιστήμες Υγείας

Λέξεις-κλειδιά:

Πολυμορφισμοί, Ογκολογία, Καρκίνος του μαστού, Τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστού, Πρόγνωση, Πρόβλεψη, Έρευνα, Ανοσοθεραπεία, Αλληλόμορφα γονίδια

Ευρετήριο:

Όχι

Αρ. σελίδων ευρετηρίου:

Εικονογραφημένη:

Ναι

Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:

100

Αριθμός σελίδων: