Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Αθανάσιος Πρωτογέρου, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Αθανάσιος Τζιούφας, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Παναγιώτης Βλαχογιαννόπουλος, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Θεόδωρος Παπαϊωάννου, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Αναστάσιος Κόλλιας, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Κλειώ Μαυραγάνη, Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Ευσταθία Καψογεώργου, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Περίληψη:
Οι συστηματικές αγγειίτιδες (ΣΑ) συνιστούν μια ετερογενή ομάδα σπάνιων, χρόνιων, με συχνές υποτροπές, ομάδα συστηματικών αυτοάνοσων/αυτοφλεγμονωδών νοσημάτων, που χαρακτηρίζονται από πολύ-επίπεδη ετερογένεια η οποία αφορά τον κλινικό φαινότυπο, τα ιστολογικά πρότυπα, τους παθογενετικούς μηχανισμούς και τις στρατηγικές επιλογής θεραπείας. Η αγγειακή βλάβη αποδίδεται σε διάφορους μηχανισμούς ειδικούς για τη νόσο, συμπεριλαμβανομένης της κυτταρικής ανοσίας, του σχηματισμού ανοσοσυμπλεγμάτων και της παρουσίας ANCA. Η επιτάχυνση των 3 κλασικών τύπων αρτηριακής βλάβης (αρτηριακή αναδιαμόρφωση, αθηρωμάτωση και αρτηριοσκλήρωση), που επηρεάζουν τόσο τη μικρο- όσο και τη μακρο-κυκλοφορία, έχει επίσης προταθεί τουλάχιστον σε ορισμένους τύπους ΣΑ. Αυτό αποδίδεται στην αλληλεπίδραση μεταξύ ιστικής και συστηματικής φλεγμονής, ανοσοκατασταλτικής θεραπείας και κοινών παραγόντων κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου και μπορεί να συμβάλει στην αυξημένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα αυτών των ασθενών. Η αναγνώριση των διακριτών κλινικών φαινοτύπων ακόμη και εντός του ίδιου τύπου ΣΑ, η αναγνώριση κλινικά-σχετιζόμενων βιοδεικτών, που αφορούν τόσο τη φλεγμονώδη διεργασία όσο και τις συν-νοσηρότητες, καθώς και η μοριακή διαστρωμάτωση των ασθενών προς στοχευμένες θεραπείες εξακολουθούν να αποτελούν ανεκπλήρωτες ανάγκες.
Η παρούσα μελέτη στοχεύει να:
I. Διερευνήσει την παρουσία και την πιθανή αναστρεψιμότητα της υποκλινικής αγγειακής δυσλειτουργίας και/ή της βλάβης τόσο στη μικρο- όσο και στη μακρο-κυκλοφορία στις ΣΑ, αξιολογώντας τέσσερις κύριες αγγειακές παθολογίες (αθηρωμάτωση, αρτηριακή σκλήρυνση, αρτηριακή αναδιαμόρφωση/υπερτροφία και διαταραχή ανάκλασης κυμάτων πίεσης) σε τέσσερις διαφορετικές αγγειακές δομές (καρωτίδες, αορτή, μηριαίες αρτηρίες και αμφιβληστροειδής) χρησιμο-ποιώντας πρότυπους στην κλινική πρακτική, μη επεμβατικούς αγγειακούς βιοδείκτες. Η παρακολούθηση της υποκλινικής αγγειακής βλάβης μπορεί να παρέχει πληροφορίες για την ανάπτυξη αυτών των αγγειακών παθολογιών στις ΣΑ καθώς και να καθοδηγήσει τη διαχείριση αυτών των ασθενών, με παρόμοιους τρόπους όπως σε άτομα με παράγοντες κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου.
II. Εντοπίσει και να διερευνήσει τη σημασία ήδη υπαρχόντων βιοδεικτών όπως τα ANCA, καθώς και νέων συμπεριλαμβανομένου του μεταβολικού προφίλ στην παθογένεση, καθώς και για την παρακολούθηση της ενεργότητας της νόσου και της αποτελεσματικότητας της θεραπείας στις ANCA σχετιχόμενες αγγειίτιδες και την Γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδα (ΓΑ) αντίστοιχα.
III. Περιγράψει το κλινικό φάσμα της κρυοσφαιριναιμικής αγγειίτιδας (ΚΑ) στο πρωτοπαθές σύνδρομο Sjögren, να διερευνήσει τη σχέση του με το λέμφωμα και να εντοπίσει τις διαφορές με την ΚΑ που σχετίζεται με τον ιό της ηπατίτιδας C.
Ασθενείς και Μέθοδοι
Α. Για την αξιολόγηση της μικρο- και μακρο-κυκλοφορίας στις ΣΑ, μελετήθηκαν 73 ασθενείς με κάποιο τύπο ΣΑ, οι οποίοι αντιστοιχήθηκαν 1:1 ως προ την ηλικία, το φύλο και όλους τους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου καθώς και σχετιζόμενες θεραπείες, με υγιείς μάρτυρες και μάρτυρες νόσου ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ). Στην περίπτωση της ΓΑ, ασθενείς με ρευματική πολυμυαλγία (ΡΠ) χωρίς υποκείμενη αγγειίτιδα χρησίμευσαν ως δεύτερη ομάδα ελέγχου της νόσου. Αθηρωμάτωση (καρωτιδικές/μηριαίες πλάκες), αρτηριακή σκληρία (cfPWV), ανακλώμενα κύματα πίεσης (AIx και AIx75), αρτηριακή αναδιαμόρφωση (cIMT) και διαμέτρημα αγγείων αμφιβληστροειδούς (CRAE, CRVE) αξιολογήθηκαν τόσο σε ενεργή όσο και σε ανενεργή φάση της νόσου.
Β. Για τη διερεύνηση του μεταβολικού προφίλ σε διαδοχικούς ορούς ασθενών με ΓΑ και ΡΠ, 110 δείγματα ορού από 50 ασθενείς (33-ΓΑ και 17 ΡΠ) σε 3 χρονικά σημεία, 0-(V1: ενεργή νόσος), 1 και 6 μήνες-(V2 και V3: ύφεση) μετά από θεραπεία με γλυκοκορτικοστεροειδή, υποβλήθηκαν σε μεταβολομική ανάλυση βασισμένη σε NMR. Χρησιμοποιήθηκαν πολυ- και μονομεταβλητές στατιστικές αναλύσεις για να αποκαλύψουν μεταβολές του μεταβολισμού μετά τη θεραπεία. Επιπλέον, διερευνήσαμε την αντιγονική ειδικότητα των ANCA σε 82 P-ANCA-θετικούς ορούς με multiplex ELISA, καθώς και τη συσχέτισή τους με άλλα αυτοαντισώματα. Οι P-ANCA-θετικοί οροί αντιστοιχούσαν σε ασθενείς με ΣΑ (n=24), ΣΕΛ (n=28), (n=5), SS (n=7), ΡΑ (n=3), SSCL (n= 1), σαρκοείδωση (n=1) και θυρεοειδίτιδα Hashimoto (n= 13).
Γ. Από 1083 ασθενείς με pSS εντοπίσαμε 71 με κρυοσφαιριναιμική αγγειίτιδα. Οι ασθενείς με pSS-CV αντιστοιχίστηκαν με ασθενείς με pSS χωρίς κρυοσφαιρίνες (1:2) και ασθενείς με HCV-CV (1:1). Αναλύθηκαν τα κλινικά, εργαστηριακά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά έκβασης. Ένα μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης που βασίζεται σε δεδομένα εφαρμοζόμενα για ασθενείς με pSS-CV και τους αρνητικούς για κρυοσφαιρίνες μάρτυρες pSS για τον εντοπισμό ανεξάρτητων χαρακτηριστικών που σχετίζονται με το λέμφωμα.
Αποτελέσματα
Ι. Η αορτική ταχύτητα σφυγμικού κύματος στις ΣΑ ήταν υψηλότερη κατά 0,7 m/sec σε σύγκριση με εκείνη των υγιών μαρτύρων και κατά 1,3 m/sec σε σχέση με ΡΑ μάρτυρες (p=0,003) και ήταν πιο έντονο στις LVV/MVV (p=0,08 και p=0,001 αντίστοιχα). Το AIx μειώθηκε σε όλες τις ΣΑ (p=0,03) και κυρίως στις SVV σε σύγκριση με τους υγιείς (p=0,04) και ΡΑ μάρτυρες (p=0,09 όλα, p=0,07 ενεργή νόσο). Ο σχηματισμός αθηρωματικής πλάκας επικράτησε σε όλες τις αγγειακές δομές κατά τη διάγνωση και ήταν πιο ενισχυμένος σε LVV/MVV (p=0,007, p=0,03, p=0,004), σε σύγκριση με υγιείς και μόνο σε καρωτίδες/μηριαίες (p=0,02) σε ΡΑ-μάρτυρες. Το πάχος έσω-μέσου χιτώνα ήταν υψηλότερο στις LVV/MVV ανεξάρτητα από την κατάσταση της νόσου και την ομάδα ελέγχου και ήταν ο πιο ευαίσθητος σε αλλαγή βιοδείκτης μεταξύ ενεργότητας και νόσου σε ύφεση. Η ενεργή ΓΑ συσχετίστηκε με αυξημένο PWV/πλάκες/cIMT σε σύγκριση με τους αντίστοιχους μάρτυρες υγιείς, ΡΑ και ΡΠ. Παρατηρήθηκε διάταση τόσο του αρτηριδίου όσο και του φλεβιδίου του αμφιβληστροειδούς σε όλες τις ενεργές ομάδες ασθενειών, ενώ η ύφεση της φλεγμονής συσχετίστηκε με μη αναστρέψιμη διάταση των αρτηριδίων σε σύγκριση με τους υγιείς (p=0,029) και ΡΑ μάρτυρες(p=0,008). Εν συντομία, διαπιστώσαμε ότι οι μη επεμβατικοί αγγειακοί βιοδείκτες επιτρέπουν την έγκαιρη αναγνώριση της αγγειακής παθολογίας κατά τη διάγνωση της νόσου, υποδηλώνοντας νόσο-ειδική και όχι σχετιζόμενη με τη θεραπεία συσχέτιση, υποδηλώνοντας έτσι ότι η έγκαιρη διαχείριση των παραγόντων κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου, όπως προτείνεται από βιοδείκτες που αξιολογούν την υποκλινική αθηρωμάτωση και αρτηριοσκλήρωση, θα μπορούσε να αποτρέψει μακροπρόθεσμα καρδιαγγειακά συμβάντα σε ασθενείς με ΣΑ.
ΙΙ. Ταυτοποιήθηκαν διαφορετικά μεταβολικά προφίλ μεταξύ ενεργότητας και ύφεσης, ανεξάρτητα από τον τύπο της νόσου. Οι Ν-ακετυλογλυκοπρωτεΐνες και οι χολίνες των δεσμευμένων φωσφολιπιδίων, εμφανίστηκαν ως προγνωστικοί δείκτες της δραστηριότητας της νόσου. Παρατηρήθηκαν επίσης τροποποιημένα επίπεδα 4 από τα 21 μικρά μόρια, συμπεριλαμβανομένων αυξημένων επιπέδων φαινυλαλανίνης και μειωμένης γλουταμίνης, αλανίνης και κρεατινίνης στην ενεργό νόσο. Το μεταβολικό δακτυλικό αποτύπωμα διέκρινε την ΓΑ από την ΡΠ μόνο στην ύφεση. Οι ασθενείς με ΓΑ και ΡΠ εμφάνισαν χαρακτηριστικές μεταβολές των λιπιδίων ως απόκριση και/ή ανεπιθύμητη επίδραση της θεραπείας με κορτικοστεροειδή. Η ανάλυση συσχέτισης έδειξε ότι αρκετοί ταυτοποιημένοι βιοδείκτες συσχετίστηκαν περαιτέρω με πρωτεΐνες οξείας φάσης, την C-αντιδρώσα πρωτεΐνη και την ταχύτητα καθίζησης ερυθρών αιμοσφαιρίων. Το προφίλ NMR του μεταβολισμού του ορού θα μπορούσε να αναγνωρίσει και να προτείνει ευαίσθητους βιοδείκτες φλεγμονής. Οι μεταβολές του μεταβολισμού, μετά τη θεραπεία με κορτικοστεριεδή, θα μπορούσαν να έχουν προγνωστικό ρόλο για μελλοντικές παρενέργειες που προκαλούνται από στεροειδή.
ΙΙΙ. Στους περισσότερους θετικούς σε P-ANCA ασθενείς που μελετήθηκαν (51/82, 62,3%), αυτά τα αυτοαντισώματα εμφανίστηκαν σε υψηλούς τίτλους (>1:160). Η ανάλυση των P-ANCA-θετικών ορών αποκάλυψε αντιδραστικότητα στο MPO μόνο στο 50% των ασθενών με αγγειίτιδα, ενώ ήταν σπάνια στις άλλες ομάδες ασθενειών που μελετήθηκαν. Η αντιδραστικότητα σε άλλα αυτοαντιγόνα που σχετίζονται με το P-ANCA ανιχνεύθηκε επίσης σπάνια. Τα ευρήματά μας υποστηρίζουν ότι εμφανίζονται υψηλοί τίτλοι P-ANCA σε πλήθος συστηματικών αυτοάνοσων νοσημάτων. Το μοτίβο χρώσης με θετική P-ANCA σχετίζεται με την ειδικότητα MPO στις αγγειίτιδες και πρωτίστως στην μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα, ενώ σε άλλες αυτοάνοσες ασθένειες, ως επί το πλείστον περιλαμβάνει άγνωστα αυτοαντιγόνα.
IV. Οι ασθενείς με pSS-CV είχαν υψηλότερη συχνότητα εξωαδενικών εκδηλώσεων και λεμφώματος (OR=9,87, 95% CI: 4,7-20,9) σε σύγκριση με ασθενείς με pSS χωρίς κρυοσφαιρίνες. Η πορφύρα ήταν η συχνότερη αγγειακή εκδήλωση (90%), με εμφάνιση κατά την έναρξη της νόσου στο 39% των ασθενών. Το ένα τρίτο των ασθενών με pSS-CV ανέπτυξαν λέμφωμα Β-κυττάρων μέσα στα πρώτα 5 χρόνια της πορείας της κρυσφαιριναιμικής αγγειίτιδας, με την κρυοσφαιριναιμία να είναι ο ισχυρότερος παράγοντας που σχετίστηκε με ανάπτυξη λεμφώματος. Σε σύγκριση με τους ασθενείς με HCV-CV, τα άτομα με pSS-CV εμφάνισαν συχνότερα λεμφαδενοπάθεια, κρυοσφαιρίνες IgMk τύπου II και λέμφωμα (OR = 6,12, 95% CI: 2,7-14,4) και σπανιότερα C4 υποσυμπληρωμαιμία και περιφερική νευροπάθεια. Συμπερασματικά, το η κρυοσφαιριναιμική αγγειίτιδα στο πλαίσιο SS έχει σοβαρή κλινική πορεία, επισκιάζοντας τις τυπικές κλινικές εκδηλώσεις του SS και υψηλότερο κίνδυνο για πρώιμη ανάπτυξη λεμφώματος σε σύγκριση με την κρυοσφαιριναιμική αγγειίτιδα που σχετίζεται με τον HCV. Αν και σπάνια, η κρυοσφαιριναιμική αγγειίτιδα αποτελεί έναν ξεχωριστό σοβαρό κλινικό φαινότυπο του SS.
Μελλοντικές μελέτες με μακροχρόνια παρακολούθηση και διαστρωμάτωση σύμφωνα με την ανοσοκατασταλτική θεραπεία θα διευκολύνουν την καλύτερη κατανόηση της σχέσης μεταξύ αγγειακής παθολογίας και φλεγμονής, παρέχοντας ωστόσο νέους βιοδείκτες για τη διάγνωση, την πρόληψη και την απόκριση στη θεραπεία.
