Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Παπακωνσταντίνου Ολυμπία, Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Ευσταθόπουλος Ευστάθιος, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Φερεντίνος Παναγιώτης, Αναπληρωτής Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Κελέκης Νικόλαος, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Σμυρνής Νικόλαος, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Σεϊμένης Ιωάννης, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Καραβασίλης Ευστράτιος, Επίκουρος Καθηγητής, Τμήμα Ιατρικής, ΔΠΘ
Περίληψη:
Θεωρητικό υπόβαθρο:
Η διπολική διαταραχή (ΔΔ) ανήκει στην ευρύτερη κατηγορία των συναισθηματικών
διαταραχών, χαρακτηρίζεται από δυσλειτουργία της ικανότητας ρύθμισης του
συναισθήματος και επηρεάζει σημαντικό ποσοστό του πληθυσμού. Η έγκυρη και
έγκαιρη αναγνώριση των συμπτωμάτων και διάγνωση της ΔΔ βρίσκεται στο επίκεντρο
της ερευνητικής προσπάθειας στη ΔΔ και η συνεισφορά της νευροαπεικόνισης
μαγνητικού συντονισμού μπορεί να είναι σημαντική προς αυτήν την κατεύθυνση. Η
νευροαπεικόνιση μαγνητικού συντονισμού έχει αναδείξει εγκεφαλικές μεταβολές τόσο
στο επίπεδο της φαιάς ουσίας αλλά και της λευκής ουσίας σε περιοχές που
συμμετέχουν στην αιτιοπαθογένεια της ΔΔ. Μεταξύ των περιοχών αυτών, η
παρεγκεφαλίδα έχει κρίσιμο ρόλο στη ρύθμιση της διάθεσης. Ωστόσο, αν και μεταβολές
της παρεγκεφαλιδικής φαιάς ουσίας έχουν αναφερθεί στο παρελθόν στη ΔΔ, οι φλοιο-
παρεγκεφαλιδικές συνδέσεις λευκής ουσίας παραμένουν ανεπαρκώς μελετημένες. Από
την άλλη, η φασματογραφία μαγνητικού συντονισμού, η οποία προσφέρει τη
δυνατότητα in vivo μέτρησης του χημικού προφίλ του εγκεφάλου και κατανόησης της
βιοχημικής παθοφυσιολογίας της ΔΔ, δεν παρέχει μέχρι σήμερα σταθερά
επαναλαμβανόμενα ευρήματα σε περιοχές που συμμετέχουν στην παθοφυσιολογία της
νόσου, ενδεχομένως λόγω διαφορετικών μεθοδολογικών προσεγγίσεων και
ετερογένειας στα κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών. Ένα από αυτά τα
χαρακτηριστικά αφορά την επικρατούσα πολικότητα (ΕπΠ) και την πολικότητα
έναρξης (ΠΕν), που έχουν σημαντικές κλινικές και θεραπευτικές επιπτώσεις στη ΔΔ. H
ΕπΠ ορίζεται ως η πολικότητα η οποία εμφανίζεται κατά τη διάρκεια τουλάχιστον των
δύο τρίτων των επεισοδίων διάθεσης κατά τη διάρκεια της ζωής και διακρίνει τους
ασθενείς με ΔΔ σε ασθενείς που βιώνουν κυρίως καταθλιπτικά επεισόδια (ΕπΠ-Κ),
ασθενείς που βιώνουν κυρίως μανιακά ή υπομανιακά επεισόδια (ΕπΠ-Μ) και ασθενείς
που δεν πληρούν κανένα από τα προαναφερθέντα κριτήρια (ΕπΠ-Α). Από την άλλη, η
ΠΕν ορίζεται ως η πολικότητα του πρώτου επεισοδίου στη ΔΔ (καταθλιπτικό ή
μανιακό). Οι νευροβιολογικές βάσεις της ΕπΠ και της ΠΕν από νευροαπεικονιστική
άποψη παραμένουν σε μεγάλο βαθμό άγνωστες.
Σκοπός:
Ο κύριος στόχος της παρούσας μελέτης είναι η διερεύνηση του νευροανατομικού
προφίλ των υποφαινοτύπων πολικότητας (ΕπΠ και ΠΕν) σε νορμοθυμικούς ασθενείς
με ΔΔ, χρησιμοποιώντας ολοκρανιακό πρωτόκολλο πολυπαραμετρικής
νευροαπεικόνισης για την αξιολόγηση της φαιάς ουσίας του εγκεφάλου (ογκομετρία
και πάχος φλοιού), της ακεραιότητας της λευκής ουσίας των κυριότερων προβολικών,
συνδετικών και συνδεσμικών οδών του εγκεφάλου και των φλοιο-παρεγκεφαλιδικών
συνδέσεων (δεσμιδογραφία) , καθώς και των βασικών μεταβολιτών στην έλικα του
προσαγωγίου και στον ιππόκαμπο που σχετίζονται με την αιτιοπαθογένεια της ΔΔ
(φασματοσκοπία).
Υλικά και Μέθοδοι:
Στη μελέτη συμμετείχαν συνολικά 42 νορμοθυμικοί ασθενείς με ΔΔ (ΔΔ-Ι=30, ΔΔ-ΙΙ=12),
οι οποίοι ταξινομήθηκαν σε υπο-ομάδες ανάλογα με την ΕπΠ (ΕπΠ-Κ, ΕπΠ-Μ, ΕπΠ-Α)
και την ΠΕν (ΠΕν-Κ, Πεν-Μ) (ΠΕν-Μ Ν=17, ΠΕν-Κ Ν=25, ΕπΠ-Μ Ν=12, ΕπΠ-Κ Ν=14,
ΕπΠ-Α Ν=16). Συμμετεχείχαν, επίσης, 42 υγιείς μάρτυρες με αντίστοιχα δημογραφικά
χαρακτηριστικά. Εφαρμόστηκε ολοκρανιακό πρωτόκολλο πολυπαραμετρικής
νευροαπεικόνισης με ακολουθίες ειδικές για την περαιτέρω διερεύνηση του όγκου της
φαιάς ουσίας και του πάχους του φλοιού (ανατομική υψηλής ανάλυσης τρισδιάστατη
Τ1 ακολουθία), της ακεραιότητας δεματίων λευκής ουσίας (ακολουθία απεικόνισης
τανυστή διάχυσης 30 διευθύνσεων) και του προφίλ των μεταβολιτών της έλικας του
προσαγωγίου και του ιπποκάμπου (ακολουθία φασματικής απεικόνισης πρωτονίων
μονού ογκοστοιχείου). Για όλα τα απεικονιστικά δεδομένα, ακολουθήθηκαν
διαδικασίες ποιοτικού ελέγχου πριν την περαιτέρω επεξεργασία με ειδικά λογισμικά
και την εξαγωγή επιμέρους ποσοτικών δεικτών, ξεχωριστά για το δεξί και το αριστερό
εγκεφαλικό ημισφαίριο. Τα τελικά δεδομένα μαζί με τα δημογραφικά στοιχεία των
συμμετεχόντων και τα διαθέσιμα κλινικά στοιχείων των ασθενών εισήχθησαν σε βάση
δεδομένων για περαιτέρω στατιστική επεξεργασία με χρήση μονοδιάστατων και
πολυδιάστατων στατιστικών μοντέλων και διόρθωση για πολλαπλές συγκρίσεις.
Αποτελέσματα:
Υπομελέτη 1 (μελέτη παρεγκεφαλίδας και φλοιο-παρεγκεφαλιδικών συνδέσεων).
Οι ασθενείς με ΔΔ παρουσίασαν υψηλότερη κλασματική ανισοτροπία) στις μετωπο-
γεφυρο-παρεγκεφαλιδικές οδούς αμφοτερόπλευρα σε σύγκριση με τους υγιείς. Ειδικά
πρότυπα μεταβολών εντοπίστηκαν στους υποφαινότυπους πολικότητας της ΔΔ. Όσον
αφορά την ΕπΠ, διαπιστώθηκαν μεταβολές της κλαματικής ανισοτροπίας α) στην
αριστερή ετερόπλευρη μετωπο-γεφυρο-παρεγκεφαλιδική οδό (ΕπΠ-Κ > υγιείς) και β)
ετερόπλευρες/ομόπλευρες μετωπο-γεφυρο-παρεγκεφαλιδικές οδούς αμφοτερόπλευρα
(ΕπΠ-Μ > υγιείς). Όσον αφορά την ΠΕν, παρατηρήθηκαν μεταβολές της κλασματικής
ανισοτροπίας σε α) αριστερή/δεξιά ετερόπλευρη μετωπο-γεφυρο-παρεγκεφαλιδική
οδό (ΠΕν-Κ > υγιείς) και β) σε όλες τις μετωπο-γεφυρο-παρεγκεφαλιδικές, τις
περισσότερες βρεγματο-γεφυρο-παρεγκεφαλιδικές και τις δεξιές ετερόπλευρες ινιακο-
γεφυρο-παρεγκεφαλιδικές οδοί (ΠΕν-Μ > υγιείς). Γενικά και συγκριτικά με τους υγιείς,
παρατηρήθηκαν μεγαλύτερες και πιο εκτεταμένες φλοιο- παρεγκεφαλιδικές αλλαγές
στους ασθενείς με ΠΕν-Μ σε σχέση με τους ασθενείς με ΠΕν-Κ. Οι ασθενείς με ΠΕν-Μ
παρουσίασαν υψηλότερη κλασματική ανισοτροπία σε σύγκριση με τους ασθενείς με
ΠΕν-Κ σε αρκετές προσαγωγές φλοιο-παρεγκεφαλιδικές οδούς λευκής ουσίας. Δεν
εντοπίστηκαν διαφορές στη φαιά ουσία της παρεγκεφαλίδας μεταξύ ασθενών με ΔΔ
και υγειών, καθώς και μεταξύ των υποφαινοτύπων πολικότητας.
Υπομελέτη 2 (ολοκρανιακή πολυπαραμετρική ανάλυση φαιάς και λυεκής ουσίας).
Εντοπίστηκαν μεταβολές του πάχους του φλοιού που σχετίζονται με τον
υποφαινότυπο πολικότητας και ογκομετρικές μεταβολές, αλλά δεν εντοπίστηκαν
μεταβολές στην ακεραιότητα των δεματίων λευκής ουσίας. Συγκεκριμένα,
διαπιστώσαμε μια κύρια επίδραση της ΠΕν στον όγκο της αριστερής μέσης μετωπιαίας
έλικα και της ΠΕν ή/και της ΕπΠ στο πάχος του φλοιού διαφόρων περιοχών που έχουν
προηγουμένως εμπλακεί στη ΔΔ. Πιο συγκεκριμένα, για την ΠΕν και την ΕπΠ βρέθηκαν
διαφορές σε κάτω μετωπιαία έλικα-καλυπτρική μοίρα (αριστερά) και κογχική μοίρα
(αμφοτερόπλευρα), πλάγια κογχομετωπιαία έλικα (αριστερά), έσω μοίρα της άνω
μετωπιαίας έλικας (αμφοτερόπλευρα), κροταφικό πεδίο (αριστερά), πρόσθια μοίρα της
έλικας του προσαγωγίου (δεξιά), πρόσθια και οπίσθια μοίρα της νήσου του Reil
(αριστερά), μετωπιαία καλύπτρα αμφοτερόπλευρα. Για την ΕπΠ μόνο, βρέθηκαν
διαφορές στην πρόσθια και οπίσθια μοίρα της κογχομετωπιαίας έλικας (αριστερά),
στην εγκάρσια κροταφική έλικα (αριστερά) και στην οπίσθια μοίρα της νήσου του Reil
(δεξιά). Για την ΠΕν μόνο, βρέθηκαν διαφορές στην έσω μοίρα του μετωπιαίου φλοιού
(δεξιά). Λαμβάνοντας υπόψιν το μέγεθος της διαφοράς στις επιμέρους συγκρίσεις,
βρέθηκε μεγάλο μέγεθος διαφοράς στις συγκρίσεις ΠΕν για το πάχος φλοιού στην
αριστερή πρόσθια μοίρα της κοχγομετωπιαίας έλικας (ΠΕν-Μ > ΠΕν-Κ), ενώ μεγάλο ή
μεσαίο μέγεθος διαφοράς βρέθηκε στις συγκρίσεις ΕπΠ για το πάχος φλοιού σε
επιμέρους μετωπιαίες περιοχές (ΕπΠ-Μ > ΕπΠ-Κ). Για τις περισσότερες περιοχές, οι
ασθενείς με ΕπΠ-Κ είχαν τη μεγαλύτερη μείωση στο πάχος φλοιού συγκριτικά με τους
υγιείς ενώ οι ασθενείς με ΕπΠ-Μ είχαν τη μικρότερη, με τους ασθενείς με ΕπΠ-Α να
παρουσιάζουν ένα «ασαφές» πρότυπο πάχους φλοιού μεταξύ των δύο υποφαινοτύπων
ΕπΠ-Κ και ΕπΠ-Μ.
Υπομελέτη 3 (προφίλ μεταβολιτών της έλικας του προσαγωγίου και των ιπποκάμπων).
Παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση της ΕπΠ στο προφίλ των μεταβολιτών, με
σημαντικές διαφορές στον λόγο tNAA/tCho στην πρόσθια μοίρα της έλικας του
προσαγωγίου (ΕπΠ-Μ < ΕπΠ-Α). Επίσης, παρατηρήθηκε μεγάλο μέγεθος διαφοράς
μεταξύ υγιών και ασθενών με ΕπΠ-Μ (υγιείς > ΕπΠ-Μ) και μεταξύ ασθενών με ΕπΠ-Κ
και ΕπΠ-Α (ΕπΠ-Κ < ΕπΠ-Α) και μεσαίο μέγεθος διαφοράς μεταξύ υγιών και ασθενών
με ΕπΠ-Κ (υγιείς > ΕπΠ-Κ). Παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση της ΠΕν στο προφίλ
των μεταβολιτών, με σημαντικές διαφορές στην πρόσθια μοίρα της έλικας του
προσαγωγίου (Ins/tNAA, Ins/tCr, λόγος Ins/tCho), καθώς και στον ιππόκαμπο δεξιά
(tCho/tCr). Από τις επιμέρους συγκρίσεις κατά ζεύγη, αναδείχθηκαν σημαντικές
διαφορές στους λόγους μεταξύ των ασθενών με ΠΕν-Μ και Πεν-Δ: Ins/tNAA (ΠΕν-Μ >
ΠΕν-Κ), Ins/tCr (ΠΕν-Μ > ΠΕν-Κ), Ins/tCho (ΠΕν-Μ > ΠΕν-Κ) ενώ βρέθηκε, επίσης,
σημαντική διαφορά στο Ins/tCho της πρόσθιας μοίρας της έλικας του προσαγωγίου
μεταξύ ΠΕν-Δ και υγιών (ΠΕν-Δ < Υγιείς). Τέλος, παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά
στον λόγο tCho/tCr του δεξιού ιπποκάμπου (ΠΕν-Μ > Υγιείς). Όλες οι συγκρίσεις με
στατιστική σημαντική διαφορά κατόπιν διόρθωσης για πολλαπλές συγκρίσεις
ακολουθούνταν από μεγάλο μέγεθος διαφοράς (ΠΕν-Μ > ΠΕν-Κ: Ins/tNAA, Ins/tCr,
Ins/tCho και υγιείς > ΠΕν-Κ: Ins/tCho).
Συμπεράσματα:
Αυτή είναι η πρώτη μελέτη μέχρι σήμερα που διερευνά τις διαφορές του όγκου φαιάς
ουσίας και του πάχους φλοιού ολόκληρου του εγκεφάλου, της ακεραιότητας των
φλοιο-παρεγκεφαλιδικών και φλοιικών συνδέσεων λευκής ουσίας και του προφίλ
μεταβολιτών, λαμβάνοντας υπόψιν τους υποφαινοτύπους πολικότητας (ΕπΠ και ΠΕν)
τόσο σε ασθενείς με ΔΔ τύπου Ι όσο και ΔΔ τύπου ΙΙ. Αποκαλύψαμε εκτεταμένες
μεταβολές του πάχους του φλοιού και αμυδρές ογκομετρικές μεταβολές που
σχετίζονται με διαφορές μεταξύ μιας ή περισσότερων υποομάδων πολικότητας και της
ομάδας υγιών, ενώ δεν εντοπίσαμε αλλαγές σε μείζονα συνδετικά, συνδεσμικά και
προβολικά δεμάτια στο πλαίσιο των εγκεφαλικών ημισφαιρίων. Μέσω της πιο
ενδελεχούς μελέτης, ωστόσο, της λευκής ουσίας που συνδέει την παρεγκεφαλίδα με τα
εγκεφαλικά ημισφαίρια (φλοιο-παρεγκεφαλιδικά δεμάτια) αναδείξαμε ένα διακριτό
προφίλ μεταβολής της ακεραιότητας των φλοιο-παρεγκεφαλιδικών δεματίων
συγκρίνοντας τους υποφαινοτύπους πολικότητας και την ομάδα υγιών. Αναδείξαμε,
τέλος, σημαντικές διαφορές στο μεταβολικό προφίλ κυρίως της πρόσθιας μοίρας της
έλικας του προσαγωγίου και του δεξιού ιπποκάμπου, και μάλιστα στις απευθείας
συγκρίσεις μεταξύ των υποφαινοτύπων πολικότητας. Τα ευρήματα της παρούσας
διατριβής αφενός παρέχουν ισχυρές ενδείξεις ότι η ΕπΠ αλλά και η ΠΕν μπορεί να
θεωρηθούν ως νευροβιολογικός προσδιοριστής στη ΔΔ, αφετέρου αναδεικνύουν την
καθοριστική συμβολή ποσοτικών δεικτών πολυπαραμετρικής νευροαπεικόνισης στη
μελέτη της ΔΔ με σημαντικές όχι μόνο ερευνητικές αλλά και κλινικές προεκτάσεις.
