Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Κωνσταντινίδης Κωνσταντίνος, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Μητρόπουλος Διονύσιος, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Αλαμανής Χρήστος, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Νικητέας Νικόλαος, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Στραβοδήμος Κωνσταντίνος, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Αναστασίου Ιωάννης, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Αδαμάκης Ιωάννης, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Περίληψη:
ΣΚΟΠΟΣ
Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η αξιολόγηση του ρόλου της χρήσης τεστοστερόνης στη μείωση των μετεγχειρητικών επιπλοκών, καθώς και στο καλύτερο αισθητικό αποτέλεσμα, στην χειρουργική αποκατάσταση πρόσθιου, μέσου, οπίσθιου πεϊκού ή οσχεϊκού υποσπαδία.
Ειδικότερα, η μελέτη στοχεύει στη διερεύνηση της δράσης της τεστοστερόνης μέσω της οδού VEGF/ΜΜPs, σε ασθενείς με υποσπαδία που έχουν υποβληθεί σε πλαστική αποκατάσταση αυτού, αναφορικά με τη μείωση των μετεγχειρητικών επιπλοκών και την ομαλοποίηση της μετεγχειρητικής ουλής.
ΥΛΙΚΟ - ΜΕΘΟΔΟΣ
Μελετήθηκαν 33 ασθενείς, αγόρια ηλικίας 1-5½ ετών, με πρόσθιο, μέσο, οπίσθιο πεϊκό ή οσχεϊκό υποσπαδία, τα οποία υπεβλήθησαν σε ουρηθροπλαστική ενός ή δύο σταδίων με τεχνική Duckett ή Duplay, αντίστοιχα. Η μέση ηλικία του δείγματος ήταν 3±1,4 έτη.
Από αυτούς, οι 18 ήταν ασθενείς που έλαβαν τεστοστερόνη (ομάδα Α) προ της επεμβάσεως (ομάδα μελέτης) με κύριο κριτήριο την μικροφαλλία (πέος <25mm ή ≥2.5 σταθερές αποκλίσεις -SD- μικρότερο μέγεθος σύμφωνα με την ηλικία του ασθενούς), ενώ οι 15 ήταν ασθενείς που δεν έλαβαν τεστοστερόνη (ομάδα Β) και αποτέλεσαν την ομάδα ελέγχου (control group).
Στην ομάδα μελέτης (ομάδα Α), σύμφωνα με τις οδηγίες ενδοκρινολόγου, χορηγήθηκε ενδομυϊκά τεστοστερόνη ενανθικής 25mg κάθε 4 εβδομάδες, σε 2 - 4 δόσεις, μέγιστη χορήγηση 100 mg τεστοστερόνης (Luo et al., 2003). Ο αριθμός των δόσεων καθορίστηκε από την κλινική αποτελεσματικότητα στην αύξηση του μεγέθους του πέους, η οποία αποτέλεσε και τον κύριο στόχο της αγωγής και θεωρήθηκε θετικός όταν επιτεύχθηκε μήκος πέους ≥35mm μετά την αγωγή. Ο προγραμματισμός της χειρουργικής επέμβασης ήταν 3 μήνες από το πέρας της αγωγής.
Οι ασθενείς της δεύτερης ομάδας (Β) που αποτέλεσαν την ομάδα ελέγχου δεν έλαβαν τεστοστερόνη, υπεβλήθησαν στον ίδιο τύπο επέμβασης και μελετήθηκαν με τον ίδιο ακριβώς τρόπο όπως η πρώτη ομάδα (Α).
Η μελέτη έγινε σύμφωνα με τη Διακήρυξη του Ελσίνκι για τα δικαιώματα των ασθενών και οι γονείς έδωσαν τη συγκατάθεσή τους έπειτα από σχετική ενημέρωση για τους σκοπούς και τις μεθόδους της μελέτης.
Από το ιατρικό ιστορικό καταγράφηκαν για όλους τους συμμετέχοντες δημογραφικά στοιχεία (ονοματεπώνυμο, ηλικία) καθώς και το ατομικό αναμνηστικό (είδος υποσπαδία, χρονικό εισόδου και χειρουργικής επέμβασης, είδος επέμβασης, επιπλοκές). Από το ατομικό αναμνηστικό, ιδιαίτερη έμφαση δόθηκε στην καταγραφή στοιχείων αναφορικά με τις επιπλοκές της χειρουργικής του υποσπαδία τόσο στην πρώιμη όσο και στην απώτερη μετεγχειρητική περίοδο (έως και 6 μήνες μετά την εγχείρηση). Καταγράφηκαν επίσης τα αποτελέσματα της επανεπέμβασης στην οποία υποβλήθηκαν όλοι οι ασθενείς που παρουσίασαν κάποια απώτερη επιπλοκή.
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ
Το δείγμα αποτελείται από 33 ασθενείς (αγόρια) που υποβλήθηκαν σε χειρουργική διόρθωση του υποσπαδία. Οι 20 ασθενείς (60.6%) είχαν δύο εισαγωγές, οι 12 (36.4%) μία εισαγωγή, ενώ μόλις ένας ασθενής (3%) έκανε τρεις εισαγωγές. Οι 12 ασθενείς (36.3%) ήταν με μέσο πεϊκό, οι 10 με οπίσθιο πεϊκό (30.3%), οι 8 με πρόσθιο πεϊκό (24.2%) και οι 3 με οσχεϊκό (9.1%) υποσπαδία. Η χειρουργική διόρθωση του υποσπαδία έγινε σε 22 ασθενείς με τεχνική Duplay (66.7%) και σε 11 με τεχνική Duckett (33.3%).
Σε 18 ασθενείς (54.5%) χορηγήθηκε τεστοστερόνη προ της επεμβάσεως.
Επιπλοκές παρουσίασαν 7 ασθενείς (21.2%), οι οποίες εμφανίστηκαν στην άμεση και απώτερη μετεγχειρητική περίοδο. Όλοι οι ασθενείς που εμφάνισαν απώτερες επιπλοκές (18.2%) υπεβλήθησαν σε επανεπέμβαση προκειμένου να διορθωθεί η παραμόρφωση.
Χειρουργική διόρθωση του υποσπαδία
Η διόρθωση των περιπτώσεων υποσπαδία στους ασθενείς της μελέτης έγιναν σε ένα και δύο χρόνους. Οι 18 ασθενείς (54.5%) του δείγματος υπεβλήθησαν σε ενός χρόνου αποκατάσταση, ενώ 15 ασθενείς (45.5%) σε χειρουργική δύο χρόνων.
Η χειρουργική διόρθωση του υποσπαδία έγινε με τεχνική Duplay (66.7%) και Duckett (33.3%).
Επιπλοκές της χειρουργικής του υποσπαδία
Η χειρουργική του υποσπαδία συνοδεύτηκε από επιπλοκές σε 7 ασθενείς (21.2%) και εμφανίστηκαν τόσο στην άμεση όσο και στην απώτερη μετεγχειρητική περίοδο.
Συγκεκριμένα, 1 ασθενής (3.0%) παρουσίασε μετεγχειρητική αιμορραγία, ενώ 6 ασθενείς (18.2%) εμφάνισαν μετεγχειρητικά συρίγγια.
Όλοι οι ασθενείς που εμφάνισαν συρίγγια (18.2%) υπεβλήθησαν σε επανεπέμβαση και συγκεκριμένα σε σύγκλειση αυτών, εντός μέσου μετεγχειρητικού διαστήματος 1,1 ετών. Όλες οι επεμβάσεις σύγκλεισης των συριγγίων ήταν επιτυχείς.
Μετρήσεις
Σε όλους τους ασθενείς του δείγματος (Ν=33) ελήφθησαν δείγματα ακροποσθίας, ενώ σε 11 από αυτούς ελήφθησαν δείγματα ουρηθρικής πλάκας.
Από τα δείγματα που ελήφθησαν προσδιορίστηκαν:
• Ο δείκτης CD31 (αριθμός μικροαγγείων)
• Η ένταση της έκφρασης του δείκτη VEGF (αγγεία, θετικά κύτταρα, στρώμα)
• Η ένταση της ανοσοέκφρασης MMP-2 (αγγεία, θετικά κύτταρα, στρώμα)
• Η ένταση της ανοσοέκφρασης MMP-9 (αγγεία, θετικά κύτταρα, στρώμα)
Στην ακροποσθία, 14 στους 18 ασθενείς της ομάδας Α (77.8%) είχαν τιμές CD31>15 και μόλις 3 ασθενείς (16.7%) CD31 5-15. Αντιθέτως, όλοι οι ασθενείς της ομάδας Β (100%) είχαν τιμές CD31 5-15.
Στην ουρηθρική πλάκα, 4 στους 7 ασθενείς της ομάδας Α (57.2%) είχαν τιμές CD31>15 και 3 στους 7 (42.9%) CD31 5-15. Από τους ασθενείς της ομάδας Β, 2 στους 4 (50%) είχαν CD31 5-15 και ίδιος αριθμός (50%) τιμές CD31>15
Στην ακροποσθία, η ένταση του VEGF στους ασθενείς της ομάδας Α ήταν μέτριας (++)/ισχυρής (+++) έκφρασης στα αγγεία και στα κύτταρα (αριθμός κυττάρων >20), ενώ στο στρώμα ήταν κυρίως ασθενής (+) έκφρασης (66.7%). Στον αντίποδα οι ασθενείς της ομάδας Β είχαν ασθενή (+)/μέτρια (++) έκφραση του VEGF τόσο στα αγγεία και στα κύτταρα (αριθμός κυττάρων 5-15) όσο και στο στρώμα.
Στην ουρηθρική πλάκα, η ένταση του VEGF στους ασθενείς της ομάδας Α ήταν μέτριας (++)/ισχυρής (+++) έκφρασης τόσο στα αγγεία και στα κύτταρα (αριθμός κυττάρων 10-15 και >20) όσο και στο στρώμα. Αντιθέτως, οι ασθενείς της ομάδας Β είχαν ασθενή (+)/μέτρια (++) έκφραση του VEGF στα αγγεία και στα κύτταρα (αριθμός κυττάρων 5-15) και ασθενή (+) έκφραση στο στρώμα.
Στην ακροποσθία, η ένταση του MMP-2 στους ασθενείς της ομάδας Α ήταν μέτριας (++)/ισχυρής (+++) έκφρασης στα αγγεία (αριθμός αγγείων 5-15 και >20) και στα κύτταρα, ενώ στο στρώμα ήταν κυρίως μέτριας (++)/ισχυρής (+++) έκφρασης (88.8%). Αντιθέτως, οι ασθενείς της ομάδας Β είχαν ασθενή (+) έκφραση του MMP-2 στα αγγεία (αριθμός αγγείων 5-15 και >20), ασθενής (+)/μέτρια (++) στα κύτταρα και κυρίως ασθενής (+)/μέτρια (++) έκφραση στο στρώμα (93.3%).
Στην ουρηθρική πλάκα, η ένταση του MMP-2 στους ασθενείς της ομάδας Α ήταν ασθενής (+)/μέτριας (++) έκφρασης στα αγγεία (αριθμός αγγείων 10-15 και >15), μέτριας (++)/ισχυρής (+++) στα κύτταρα, καθώς και στο στρώμα (85.7%). Αντίστοιχα, οι ασθενείς της ομάδας Β είχαν ασθενή (+)/μέτρια (++) έκφραση του MMP-2 στα αγγεία (αριθμός αγγείων 5-9 και >20), ασθενής (+)/μέτρια (++) στα κύτταρα και κυρίως μέτρια (++) έκφραση στο στρώμα (50.0%).
Στην ακροποσθία, η ένταση του MMP-9 στους ασθενείς της ομάδας Α ήταν ισχυρής (+++) έκφρασης στα αγγεία (αριθμός αγγείων >20), μέτριας (++)/ισχυρής (+++) στα κύτταρα και στο στρώμα. Αντιθέτως, οι ασθενείς της ομάδας Β είχαν ασθενή (+)/μέτρια (++) έκφραση του MMP-9 στα αγγεία (αριθμός αγγείων 10-30), ασθενής (+)/μέτρια (++) στα κύτταρα και στο στρώμα.
Στην ουρηθρική πλάκα, η ένταση του MMP-9 στους ασθενείς της ομάδας Α ήταν ισχυρής (+++) έκφρασης στα αγγεία (αριθμός αγγείων 16-30 και >40), ισχυρής (+++) στα κύτταρα και ασθενής (+)/μέτριας (++) έκφρασης στο στρώμα. Αντίστοιχα, οι ασθενείς της ομάδας Β είχαν ισχυρή (+++) έκφραση του MMP-9 στα αγγεία (αριθμός αγγείων 5-9, 21-30 και >50), ισχυρή (+++) στα κύτταρα και ασθενή (+)/ μέτρια (++) έκφραση στο στρώμα.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ
Η πλειοψηφία των περιπτώσεων υποσπαδία της ομάδας Α ήταν μέσοι και οπίσθιοι πεϊκοί (66.6%), ενώ οι περισσότεροι ασθενείς της ομάδας Β ήταν με μέσο και πρόσθιο πεϊκό (73.3%) υποσπαδία.
Η χειρουργική διόρθωση του υποσπαδία στους ασθενείς της ομάδας Α έγινε κυρίως με τεχνική Duplay (77.8%), ενώ στους ασθενείς της ομάδας Β χρησιμοποιήθηκε αρκετά και η τεχνική Duckett (46.7%) για τις περιπτώσεις διόρθωσης σε ένα χρόνο.
Οι ασθενείς της ομάδας Α παρουσίασαν περισσότερες επιπλοκές (27.8%) συγκριτικά με τους ασθενείς της ομάδας Β (13.3%), οι οποίες αντιμετωπίστηκαν επιτυχώς μέσω επανεπέμβασης. Όλοι οι παράμετροι που εξετάστηκαν δεν παρουσίασαν στατιστική σημαντικότητα (p>0.05).
Παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών στις τιμές του δείκτη CD31 στην ακροποσθία (p<0.001). Οι ασθενείς που έλαβαν τεστοστερόνη (ομάδα Α) είχαν σημαντικά μεγαλύτερες σε αριθμό μικροαγγείων -τιμές CD31 από τους ασθενείς της ομάδας ελέγχου (ομάδα Β).
Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών στις τιμές του δείκτη CD31 στην ουρηθρική πλάκα (p>0.05).
Παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών στην ένταση της έκφρασης του δείκτη VEGF αγγείων και κυττάρων στην ακροποσθία (p<0.001). Οι ασθενείς που έλαβαν τεστοστερόνη (ομάδα Α) είχαν σημαντικά μεγαλύτερα ποσοστά ισχυρής (+++) έκφρασης του VEGF στα αγγεία και στα κύτταρα, συγκριτικά με τους ασθενείς της ομάδας ελέγχου (ομάδα Β). Αντιθέτως δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στα ποσοστά έκφρασης του VEGF στο στρώμα (p>0.05).
Παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών στην ένταση της έκφρασης του δείκτη VEGF κυττάρων και στρώματος στην ουρηθρική πλάκα (p<0.001). Οι ασθενείς που έλαβαν τεστοστερόνη (ομάδα Α) είχαν σημαντικά μεγαλύτερα ποσοστά μέτριας(++)/ισχυρής (+++) έκφρασης του VEGF στα κύτταρα και στο στρώμα, συγκριτικά με τους ασθενείς της ομάδας ελέγχου (ομάδα Β). Αντιθέτως δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στα ποσοστά έκφρασης του VEGF στα αγγεία και στον αριθμό κυττάρων (p>0.05).
Παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών στην ένταση της ανοσοέκφρασης των MMP-2 αγγείων (p<0.001), κυττάρων (p<0.001) και στρώματος (p=0.018) στην ακροποσθία. Οι ασθενείς που έλαβαν τεστοστερόνη (ομάδα Α) είχαν σημαντικά μεγαλύτερα ποσοστά μέτριας (++)/ισχυρής (+++) έκφρασης του MMP-2 τόσο στα αγγεία και στα κύτταρα όσο και στο στρώμα, συγκριτικά με τους ασθενείς της ομάδας ελέγχου (ομάδα Β).
Παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών στον αριθμό των MMP-2 αγγείων στην ουρηθρική πλάκα (p=0.044). Οι ασθενείς που έλαβαν τεστοστερόνη (ομάδα Α) είχαν σημαντικά μεγαλύτερα ποσοστά με >15 MMP-2 συγκριτικά με τους ασθενείς της ομάδας ελέγχου (ομάδα Β). Αντιθέτως, δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στα ποσοστά έντασης της ανοσοέκφρασης των MMP-2 αγγείων, κυττάρων και στρώματος ουρηθρικής πλάκας (p>0.05).
Παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών στην ένταση της ανοσοέκφρασης των MMP-9 αγγείων, κυττάρων και στρώματος στην ακροποσθία (p<0.001). Οι ασθενείς που έλαβαν τεστοστερόνη (ομάδα Α) είχαν σημαντικά μεγαλύτερα ποσοστά ισχυρής (+++) έκφρασης του MMP-9 τόσο στα αγγεία και στα κύτταρα όσο και στο στρώμα, συγκριτικά με τους ασθενείς της ομάδας ελέγχου (ομάδα Β).
Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών στα ποσοστά έντασης της ανοσοέκφρασης των MMP-9 αγγείων, κυττάρων και στρώματος στην ουρηθρική πλάκα.
