Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Γακιοπούλου Χαρίκλεια, Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Κουτσιλιέρης Μιχαήλ, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Νόννη Αφροδίτη, Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Περίληψη:
Οι σπειραματικές παθήσεις αντιπροσωπεύουν ένα διόλου αμελητέο ποσοστό των κύριων αιτιών της χρόνιας νεφρικής νόσου. Η ακεραιότητα του σπειραματικού διηθητικού φραγμού είναι θεμελιώδης για τη διατήρηση του σπειράματος και της υγείας των νεφρών. Αποτελείται από ενδοθηλιακά κύτταρα με θυρίδες, μια βασική μεμβράνη στη μέση και σπλαχνικά επιθηλιακά κύτταρα (ποδοκύτταρα) που καλύπτουν την εξωτερική πλευρά του σπειραματικού τριχοειδούς. Τα τελευταία, αγκυρωμένα στη βασική μεμβράνη, χαρακτηρίζονται από έναν κυτταροσκελετό ακτίνης και εξειδικευμένες συνδέσεις μεταξύ τους, γνωστές ως σχισμοειδή διαφράγματα. Μεταλλάξεις σε περισσότερα από 80 γονίδια έχουν βρεθεί να προκαλούν διαταραχές του σπειραματικού διηθητικού φραγμού, με τη συντριπτική πλειοψηφία αυτών να εντοπίζεται στα ποδοκύτταρα. Η κλινική εκδήλωση αυτών των παθογόνων γονοτύπων είναι το νεφρωσικό σύνδρομο- ορίζεται ως μαζική πρωτεϊνουρία (>3,5 g/24h), υποαλβουμιναιμία και οίδημα- που είναι κυρίως ανθεκτικό στη θεραπεία με κορτικοστεροειδή και οδηγεί σε νεφρική ανεπάρκεια. Το συχνότερο ιστολογικό πρότυπο είναι η εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (FSGS) και σε κάποιες περιπτώσεις πρώιμης έναρξης η διάχυτη μεσαγγειακή σκλήρυνση (DMS).
Τα γονίδια αυτά ταξινομούνται ως σχετιζόμενα με τα ξεχωριστά υπερδομικά συστατικά των ποδοκυττάρων, καθώς και με τα υπόλοιπα μέρη του σπειραματικού διηθητικού φραγμού. Τα γονίδια που σχετίζονται με το σχισμοειδές διάφραγμα κωδικοποιούν πρωτεΐνες (νεφρίνη, ποδοσίνη, PLCε1, TRPC6, CD2AP, NEPH, MAGI2) οι οποίες ρυθμίζουν τη δομή, την ακεραιότητα, τη σηματοδότηση, τη διαφοροποίηση και τη μετανάστευση των κυττάρων, την αναδιοργάνωση του κυτταροσκελετού, τις ανοσολογικές αλληλεπιδράσεις και την επιβίωση. Τα γονίδια που σχετίζονται με την κυτταρική μεμβράνη των ποδοκυττάρων (PODXL, PTPRO, EMP2) κωδικοποιούν πρωτεΐνες που συνεισφέρουν στην εκλεκτικότητα ως προς το φορτίο, την ακεραιότητα, τη σηματοδότηση και την ενδοκυττάρωση. Τα γονίδια του κυτταροσκελετού (ACTN4, MYO1E, MYH9, ANLN, AVIL, INF2, SYNPO, γονίδια σχετιζόμενα με την οικογένεια πρωτεϊνών Rho) εμπλέκονται στην ακεραιότητα, την ομοιόσταση, την αλληλεπίδραση με την κυτταρική μεμβράνη και το πρωτεϊνικό σύμπλεγμα του σχισμοειδούς διαφράγματος, τη δυναμική της ακτίνης και την κίνηση των ποδοκυττάρων. Παραλλαγές μεταγραφικών παραγόντων (WT1, PAX2, LMX1B, MAFB, E2F3) και πυρηνικών (NUP, XPO5) ή μιτοχονδριακών γονιδίων (MTTL1, MTATP6, γονίδια που εμπλέκονται στη βιοσύνθεση του συνενζύμου Q10) μπορούν να προκαλέσουν ένα ευρύ φάσμα συστηματικών συνδρόμων, που περιλαμβάνουν νεφρικές εκδηλώσεις. Οι σύνθετες γενετικές συσχετίσεις αναφέρονται σε παραλλαγές του γονιδίου APOL1 που αυξάνουν τον κίνδυνο FSGS και υπερτασικής νεφροπάθειας στους Αφρο-Αμερικανούς, ενώ το GPC5 αποτελεί γονίδιο κινδύνου για νεφρωσικό σύνδρομο και ευπάθεια σε νεφρική βλάβη στους διαβητικούς. Τα γονίδια της βασικής μεμβράνης (LAMB2, LAMA5, γονίδια που σχετίζονται με το κολλαγόνο IV, γονίδια ιντεγκρινών, CD151) συνδέονται επίσης με συστηματικές και/ή νεφρικές διαταραχές που σχετίζονται με τη λειτουργία του σπειραματικού φραγμού. Τέλος, παραλλαγές σε γονίδια που επηρεάζουν την ενδοθηλιακή λειτουργία σχετίζονται με διαταραχή στη ρύθμιση του συμπληρώματος ή όχι (DGKE) και οδηγούν σε aHUS και θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια.
Μεγάλες μελέτες κοορτής ταυτοποίησαν μονογονιδιακή αιτία σε κορτικο-ανθεκτικό νεφρωσικό σύνδρομο ή FSGS πριν από το 25ο έτος της ηλικίας στο 30% των οικογενειών. Το ποσοστό αυτό συσχετίστηκε αντίστροφα με την ηλικία έναρξης της νόσου. Η μοριακή διάγνωση των διαταραχών του σπειραματικού φραγμού έχει αλλάξει τις τελευταίες 3 δεκαετίες με τη χρήση της τεχνικής αλληλούχισης επόμενης γενιάς που επιτρέπει τον γρήγορο και με χαμηλό κόστος έλεγχο για παθογόνες και νέες παραλλαγές. Η έγκαιρη ανίχνευση του υποκείμενου μηχανισμού θα μπορούσε επομένως να μας επιτρέψει να αποφύγουμε περιττές θεραπείες, όπως κορτικοειδή και ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες, σε ανθεκτικές περιπτώσεις και να μας ωθήσει στη χρήση αποτελεσματικών θεραπειών (όπως το eculizumab στο aHUS).
Η παρούσα ανασκόπηση αποσκοπεί στην περιγραφή ολοκληρωμένων συσχετίσεων γονοτύπου και φαινοτύπου, δίνοντας έμφαση στη μοριακή φυσιολογία των γενετικών διαταραχών όσον αφορά καθένα από τα συστατικά του σπειραματικού φραγμού: τα ποδοκύτταρα, τη βασική μεμβράνη και τα ενδοθηλιακά κύτταρα.
