Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Βλάχου Μαριλένα, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ,
Δεμέτζος Κωνσταντίνος, Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ,
Καραλής Ευάγγελος, Αναπληρωτής Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ
Περίληψη:
Στα πλαίσια της παρούσας διπλωματικής εργασίας μελετήθηκε η in vitro αποδέσμευση της ομεπραζόλης, από μη επικαλυπτόμενα δισκία με 20 mg δραστικής ουσίας/δισκίο, καθώς και με 5 mg δραστικής ουσίας/δισκίο, σε υδατικό μέσο διάλυσης με pH 6.8, καθώς και από εμπορικά γαστρο-ανθεκτικά καψάκια ομεπραζόλης, LOSEC® με 20 mg δραστικής ουσίας/καψάκιο και από επικαλυπτόμενα δισκία ομεπραζόλης με 5 mg δραστικής ουσίας/δισκίο, σε υδατικά μέσα διάλυσης, με pH 4.5 και 6.8. Χρησιμοποιήθηκαν οι κατάλληλες πειραματικές διαδικασίες με στόχο τον προσδιορισμό της ποσότητας ομεπραζόλης, που αποδεσμεύεται από το κάθε σύστημα μεταφοράς της δραστικής ουσίας, την αξιολόγηση της επίδρασης του pH του μέσου διάλυσης και της τροποποίησης των εκδόχων στην αποδέσμευση και τον έλεγχο των διαστάσεων και της μηχανικής αντοχής των δισκίων. Από τις φαρμακοτεχνικές μορφές που μελετήθηκαν, τα δισκία της ομεπραζόλης με 20 mg δραστικής ουσίας/δισκίο παρασκευάστηκαν από το εργαστήριο Χημείας και Τεχνολογίας Πολυμερών και Χρωμάτων του τομέα Χημικής Τεχνολογίας και Βιομηχανικής Χημείας του τμήματος Χημείας του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, ενώ τα δισκία, επικαλυπτόμενα και μη, με 5 mg δραστικής ουσίας/δισκίο παρασκευάστηκαν στο εργαστήριο Φαρμακευτικής Τεχνολογίας του τομέα Φαρμακευτικής Τεχνολογίας του τμήματος Φαρμακευτικής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών. Τα δισκία αποτελούν συστήματα μήτρας, τα, δε, έκδοχα που χρησιμοποιήθηκαν για την παρασκευή τους είναι: Χιτοζάνη σε τρεις διαφορετικές μορφές (καθαρό πολυμερές, συμπολυμερές Χιτοζάνης με Οξειδωμένη Δεξτράνη και συμπολυμερές Χιτοζάνης με Νανοκρυστάλλους Οξειδωμένης Κυτταρίνης), Αλγινικό Νάτριο, Στεατικό Μαγνήσιο, Μονοϋδρική Λακτόζη και Eudragit® L100-55.
Η ομεπραζόλη αποτελεί φαρμακευτική ουσία, η οποία ανήκει στην κατηγορία των αναστολέων της αντλίας πρωτονίων, δηλαδή της αντλίας ιόντων υδρογόνου/ιόντων καλίου της φωσφατάσης της τριφωσφορικής αδενοσίνης, η οποία βρίσκεται στα τοιχωματικά κύτταρα του στομάχου. Συγκεκριμένα, συνδέεται ομοιοπολικά στην αντλία και αναστέλλει την έκκριση οξέος (πρωτονίων) στο γαστρικό αυλό, με αποτέλεσμα τη μείωση της οξύτητας του στομάχου. Η δράση αυτή καθιστά την ομεπραζόλη χρήσιμη στη θεραπευτική αγωγή παθολογικών καταστάσεων, οι οποίες συνδέονται με αυξημένη οξύτητα στομάχου, όπως η γαστρίτιδα και τα πεπτικά έλκη, η γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση και η νόσος Zollinger-Ellison.
Προκειμένου να εκδηλώσει τη δράση της, η ομεπραζόλη χρειάζεται να προστατευθεί από το γαστρικό οξύ, να αποδεσμευτεί στο λεπτό έντερο και να απορροφηθεί, για να καταλήξει στα τοιχωματικά κύτταρα του στομάχου. Πιο συγκεκριμένα, η ομεπραζόλη είναι ασταθής στο όξινο περιβάλλον του στομάχου, με αποτέλεσμα να μετατρέπεται σε μορφή, η οποία δεν μπορεί να απορροφηθεί από το λεπτό έντερο. Επομένως, οι φαρμακοτεχνικές μορφές της ομεπραζόλης είναι συνήθως στερεές, για λόγους καλύτερης σταθερότητας, και γαστρο-ανθεκτικές. Πιο αναλυτικά, τα καψάκια παρασκευάζονται με γαστρο-ανθεκτικό περίβλημα και, αντίστοιχα, τα δισκία επικαλύπτονται με γαστρο-ανθεκτική επικάλυψη. Η γαστρο-ανθεκτικότητα επιτυγχάνεται με την κατάλληλη επιλογή εκδόχων περιβλήματος ή επικάλυψης, τα οποία διατηρούν ακέραια τη φαρμακοτεχνική μορφή στο όξινο περιβάλλον του στομάχου, αποτρέποντας την αποδέσμευση της δραστικής ουσίας. Μόλις, όμως, η φαρμακοτεχνική μορφή έλθει σε επαφή με το πιο αλκαλικό περιβάλλον του λεπτού εντέρου, αυτή αποσαθρώνεται και αποδεσμεύει άμεσα την δραστική ουσία, λόγω των ιδιοτήτων των προαναφερθέντων εκδόχων. Επομένως, το ιδανικό σύστημα μεταφοράς της ομεπραζόλης είναι ένα επιβραδυνόμενο σύστημα αποδέσμευσης, το οποίο δεν αποδεσμεύει τη δραστική ουσία στο γαστρικό περιβάλλον, ενώ την αποδεσμεύει άμεσα στο περιβάλλον του λεπτού εντέρου για απορρόφηση.
Οι βασικότεροι λόγοι για την ανάπτυξη νέων φαρμακοτεχνικών μορφών της ομεπραζόλης, ειδικά για παιδιατρικούς ασθενείς, είναι η συχνή χρήση της, η ανάγκη περιορισμού των μακροχρόνιων ανεπιθύμητων ενεργειών της δραστικής ουσίας και η πιο ασφαλής, αποτελεσματική και εύκολη χρήση των φαρμακοτεχνικών μορφών, το οποίο οδηγεί και σε καλύτερη συμμόρφωση. Μάλιστα, ο σκοπός αυτός, εξυπηρετείται μέσω της παρασκευής μίνι-δισκίων, τα οποία έχουν κατάλληλες διαστάσεις για την ασφαλή κατάποσή τους από τα παιδιά.
Από τα αποτελέσματα, τα οποία προέκυψαν από τις μελέτες της παρούσας εργασίας, συμπεραίνεται ότι η επιλογή του είδους και της ποσότητας των εκδόχων, πολυμερών και μη, για χρήση στην παρασκευή φαρμακοτεχνικών μορφών είναι καθοριστική για το προφίλ αποδέσμευσης της δραστικής ουσίας. Έτσι, τα καψάκια LOSEC® με 20 mg δραστικής ουσίας/καψάκιο αποτελούν πρότυπο αποτελεσματικής φαρμακοτεχνικής μορφής της ομεπραζόλης, για την ανάπτυξη νέων συστημάτων με πιο βελτιωμένες ιδιότητες. Όσον αφορά στη μήτρα των δισκίων, διαπιστώθηκε, ότι, σε pH 6.8, τα συμπολυμερή προσδίδουν στο σύστημα μεταφοράς της ομεπραζόλης την ικανότητα αυξημένης και πιο ταχείας αποδέσμευσης σε σχέση με το καθαρό πολυμερές Χιτοζάνης, ενώ, σε δισκία με το καθαρό πολυμερές Χιτοζάνης, η αύξηση της περιεκτικότητας της Μονοϋδρικής Λακτόζης, σε συνδυασμό με την ταυτόχρονη μείωση της περιεκτικότητας της Χιτοζάνης και του Αλγινικού Νατρίου έχει, επίσης, ενισχυτική δράση στην αποδέσμευση. Όσον αφορά στην επικάλυψη των δισκίων, διαπιστώθηκε η αποτελεσματική γαστρο-ανθεκτικότητα της επικάλυψης (σε τιμή pH 4.5), όταν χρησιμοποιείται ως κύριο συστατικό αυτής το Eudragit® L100-55, σε συνδυασμό με τη Μονοϋδρική Λακτόζη ή μόνο του, η ενισχυμένη αποδέσμευση σε pH 6.8, λόγω αύξησης της περιεκτικότητας της Μονοϋδρικής Λακτόζης, σε συνδυασμό με τη μείωση της περιεκτικότητας του Eudragit® L100-55, και η επιβράδυνση της αποδέσμευσης σε pH 6.8, όταν αυξάνεται η συνολική ποσότητα επικάλυψης, με κύριο συστατικό το Eudragit® L100-55 και δευτερεύον τη Μονοϋδρική Λακτόζη.
Λέξεις-κλειδιά:
Ομεπραζόλη, Χιτοζάνη, Οξειδωμένη Δεξτράνη, Οξειδωμένη Κυτταρίνη, Συμπολυμερές, Αλγινικό Νάτριο, Μονοϋδρική Λακτόζη, Eudragit®L100-55, Γαστρο-ανθεκτικότητα, Καψάκια, Δισκία, Μίνι-δισκία
