Μονάδα:
Κατεύθυνση Φαρμακευτική ΧημείαΒιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2024-04-27
Συγγραφέας:
Ζωγραφιστού Μαριάνθη
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Πουλή Νικολαΐς, Καθηγήτρια, Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ
Μαράκος Παναγιώτης, Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ
Λουγιάκης Νικόλαος, Επίκουρος Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ
Πρωτότυπος Τίτλος:
Σχεδιασμός, σύνθεση και μελέτη της κυτταροτοξικής δράσης νέων 3-ακυλο-7-αρυλαμινο παραγώγων της πυρρολο[2,3-c]πυριδίνης
Γλώσσες εργασίας:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Σχεδιασμός, σύνθεση και μελέτη της κυτταροτοξικής δράσης νέων 3-ακυλο-7-αρυλαμινο παραγώγων της πυρρολο[2,3-c]πυριδίνης
Περίληψη:
Ο καρκίνος είναι πολυπαραγοντική ασθένεια και η θεραπευτική αντιμετώπισή του μελετάται εντατικά, με σκοπό τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας και την αύξηση του προσδόκιμου επιβίωσης των ασθενών. Χαρακτηρίζεται από γενετικές αλλαγές που επηρεάζουν τη λειτουργία του κυτταρικού κύκλου, προκαλώντας τον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Τα αντικαρκινικά φάρμακα κατατάσσονται σε διάφορες κατηγορίες, ανάλογα με το μηχανισμό δράσης τους σε μοριακό επίπεδο.
Έχει βρεθεί ότι τα καρκινικά κύτταρα εμφανίζουν συχνά μεταλλάξεις των πρωτεϊνικών κινασών, ενζύμων που καταλύουν την φωσφορυλίωση πρωτεϊνών, δηλαδή τη μεταφορά φωσφορικών ομάδων από ΑΤΡ σε κάποια άλλη πρωτεΐνη του σηματοδοτικού μονοπατιού, οδηγώντας τελικά στη ρύθμιση μεταγραφικών παραγόντων. Αυτό αποτέλεσε το έναυσμα για την ανάπτυξη αναστολέων πρωτεϊνικών κινασών, δηλαδή φαρμάκων μικρού μοριακού βάρους που ανταγωνίζονται το ΑΤΡ στη θέση πρόσδεσής του στο ενεργό κέντρο του ενζύμου. Καθώς οι κινάσες υπερεκφράζονται σε πολλά είδη καρκίνου, οι αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών καταστέλλουν σηματοδοτικές οδούς που σχετίζονται με τον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό των κυττάρων.
Μεταξύ των ενώσεων που ασκούν αξιόλογη αντικαρκινική δράση ή αναπτύσσονται ως αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών, σημαντική θέση καταλαμβάνουν κατάλληλα υποκατεστημένα παράγωγα αζαϊνδολίου, που διαθέτουν δομική αναλογία προς τις βιολογικά ενεργές πουρίνες. Αρκετά παράγωγα 7-αζαϊνδολίου έχουν δείξει ισχυρή αντικαρκινική δράση και αξιολογούνται κλινικά, ενώ ένα εξ αυτών έχει πάρει έγκριση κυκλοφορίας έναντι του μεταστατικού μελανώματος.
Η ερευνητική μας ομάδα έχει προχωρήσει στην ανακάλυψη νέων κυτταροτοξικών ενώσεων με δομή ανάλογη των πουρινών. Τα ανάλογα αυτά φέρουν έναν δικυκλικό ετεροαρωματικό δακτύλιο με ένα ή δύο άτομα αζώτου και εμφανίζουν χαμηλές τιμές IC50 ως προς την αναστολή πρωτεϊνικών κινασών. Από την έρευνα αυτή έχουν προκύψει σχέσεις δομής-δράσης που εφαρμόστηκαν στην παρούσα εργασία και αφορούν όχι μόνο στον βασικό σκελετό, αλλά και στο είδος και τη θέση των υποκαταστατών των δακτυλίων.
Στην παρούσα διπλωματική εργασία επιλέξαμε να χρησιμοποιήσουμε ως κεντρικό πυρήνα το 6-αζαϊνδόλιο (πυρρολο[2,3-c]πυριδίνη) και να υποκαταστήσουμε τη θέση 3 με αμινοακετυλο- ή καρβοξαμιδο- υποκαταστάτες, καθώς και τη θέση 7 με αρυλαμινο-υποκαταστάτες. Σκοπός είναι να μελετήσουμε την επίπτωση στην κυτταροτοξική δράση της παρουσίας αμινικής αλειφατικής υποκατάστασης επί καρβονυλομάδας συνδεδεμένης απευθείας στη θέση 3 του αρωματικού συστήματος, ενώ διατηρήσαμε την ευνοϊκή για τη δράση 7-αρυλαμινοϋποκατάσταση.
Συνολικά συντέθηκαν δεκαεννέα (19) νέα 7-αρυλαμινο-παράγωγα του 6 -αζαϊνδολίου, επτά (7) από τα οποία φέρουν 3-αμινοακετυλο-υποκατάσταση, επτά (7) φέρουν 3-καρβοξαμιδο-υποκατάσταση και πέντε (5) φέρουν 3-ακετυλο-υποκατάσταση. Η σύνθεση των νέων μορίων έχει γίνει με τρεις συνθετικές πορείες και συνολικά συντέθηκαν έντεκα (11) ενδιάμεσα μόρια, εκ των οποίων τα έξι (6) είναι πρωτότυπες ενώσεις. Χρησιμοποιήθηκαν κλασικές μέθοδοι σύνθεσης, αλλά εξερευνήθηκε και η δυνατότητα χρήσης ακτινοβολίας μικροκυμάτων για την κοινή τελική αντίδραση των συνθετικών πορειών, η οποία βελτίωσε την απόδοση.
Ο έλεγχος της κυτταροτοξικής δράσης των νέων μορίων έγινε με τη μέθοδο ΜΤΤ και αξιολογήθηκε η ικανότητά τους να αναστέλλουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό καρκινικών κυττάρων ανθρώπινης προέλευσης, ενώ παράλληλα μελετήθηκε και η επίδρασή τους έναντι φυσιολογικών κυττάρων.
Έγινε φανερό ότι τα καρβοξαμιδικά παράγωγα δεν εμφανίζουν ενδιαφέρουσα δράση στις δύο καρκινικές κυτταρικές σειρές που δοκιμάστηκαν και στερούνται επίσης τοξικότητας έναντι της φυσιολογικής σειράς. Τα πλέον αξιόλογα αποτελέσματα αφορούν στα αμινοακετυλο-παράγωγα, αρκετά από τα οποία εμφανίζουν δραστικότητα σε χαμηλό μικρομοριακό επίπεδο έναντι της μίας ή και των δύο καρκινικών σειρών, ενώ παράλληλα έχουν χαμηλή τοξικότητα έναντι της φυσιολογικής σειράς, καθιστώντας έτσι δυνατή την ενδεχόμενη περαιτέρω αξιοποίησή τους. Τέλος από τα 3-ακετυλοϋποκατεστημένα παράγωγα, ένα έδειξε ικανοποιητική δράση, εφάμιλλη των αμινοακετυλο-αναλόγων και ένα διατήρησε τη δραστικότητα στη μία από τις δύο καρκινικές κυτταρικές σειρές.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Θετικές Επιστήμες
Λοιπές θεματικές κατηγορίες:
Επιστήμες Υγείας
Λέξεις-κλειδιά:
Καρκίνος, αντικαρκινική δράση, ανάλογα πουρινών, MTT, 6-αζαϊνδόλιο, τοξικότητα, ακτινοβολία μικροκυμάτων
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
49
Αρχείο:
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο έως 2027-05-21.
Zografistou_Marianthi.pdf
5 MB
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο έως 2027-05-21.
