Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Νικόλαος Λουγιάκης, Επίκουρος Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ (Επιβλέπων)
Νικολαΐς Πουλή, Καθηγήτρια, Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ
Παναγιώτης Μαράκος, Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ
Περίληψη:
Η ηπατίτιδα C είναι μία νόσος που συναντάται παγκοσμίως και προκαλείται έπειτα από
μόλυνση με τον ιό HCV. Η μόλυνση από τον HCV, αν δεν αντιμετωπιστεί, συνήθως οδηγεί σε
χρόνια φλεγμονή του ήπατος, η οποία με την πάροδο των χρόνων μετατρέπεται σε ίνωση ή
κίρρωση του ήπατος ή σε ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. Ο ΗCV είναι ένας μονόκλωνος, θετικής
πολικότητας RNA ιός ((+)ssRNA) του γένους Hepacivirus, της οικογένειας Flaviviridae. Το
γονιδίωμα του ΗCV κωδικοποιεί μια μακριά πολυπρωτεΐνη η οποία αποτελείται από περίπου
3000 αμινοξέα. Η πρόδρομη αυτή πρωτεΐνη δίνει, με τη σειρά της, μικρότερες ενεργές
πρωτεΐνες, οι οποίες είναι τρεις δομικές πρωτεΐνες (οι πυρηνικές C πρωτεΐνες και οι πρωτεΐνες
του φακέλου Ε1 και Ε2), μία μικρή πρωτεΐνη δίαυλος ιόντων (p7) και έξι μη δομικές
(NonStructural, NS) πρωτεΐνες (NS2, NS3, NS4Α, NS4Β, NS5Α και NS5Β).
Για αρκετά χρόνια, η κύρια θεραπευτική προσέγγιση για την αντιμετώπιση της ηπατίτιδας C
περιελάμβανε τη χορήγηση παραγώγων ιντερφερόνης, συνήθως σε συνδυασμό με το
νουκλεοσιδικό ανάλογο Ribavirin (RBV), με το θεραπευτικό αυτό σχήμα, όμως, να εμφανίζει
σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Τα τελευταία χρόνια έχουν αναπτυχθεί φάρμακα τα
οποία στοχεύουν απευθείας τις πρωτεΐνες του HCV (Direct Acting Antivirals, DAAs). Από το
2013 μέχρι σήμερα, έχουν εγκριθεί αρκετά DAAs έναντι του HCV, που δρουν ως αναστολείς
των NS3 και NS4A πρωτεϊνών, ως αναστολείς της πολυμεράσης της NS5B, είτε ως αναστολείς
με στόχο την NS5A. Ο συνδυασμός μάλιστα των DAAs που δρουν σε διαφορετικές πρωτεΐνες-
στόχους του HCV μπορεί να μειώσει αρκετά τον χρόνο της θεραπείας.
Ένα χαρακτηριστικό του HCV είναι ότι προάγει τoν σχηματισμό νέων μεμβρανικών δομών, οι
οποίες χαρακτηρίζονται ως μεμβρανικός ιστός (Membranous Web, MW), και οι οποίες
συμβάλλουν στην αντιγραφή του RNA του ιού. Καταλυτικό ρόλο στη διαδικασία αυτή έχει η
πρωτεΐνη NS4Β. Μελέτες των τελευταίων χρόνων έχουν δείξει πως η NS4Β αποτελεί έναν
ενδιαφέροντα στόχο για τον σχεδιασμό φαρμάκων με σκοπό τη θεραπεία της ηπατίτιδας C,
λόγω του ότι αναστολή της μπορεί να καταστείλει τον πολλαπλασιασμό του ιού,
παρεμβαίνοντας στα αρχικά στάδια του κύκλου ζωής του. Μεταξύ των ενώσεων που
στοχεύουν την NS4Β και μπορούν να καταστείλουν την αντιγραφή του ιού, συγκαταλέγονται
το υδροχλωρικό αλάτι της κλεμιζόλης (Clemizole), που αποτελεί έναν ανταγωνιστή του H1
υποδοχέα της ισταμίνης, και το Anguizole, που είναι, από δομικής άποψης, μίαυποκατεστημένη πυραζολο[1,5-a]πυριμιδίνη. Αρκετά δομικά ανάλογα του Anguizole μάλιστα
έχει βρεθεί πως έχουν, επίσης, δράση κατά του HCV, τα οποία φέρουν ως κεντρικό σκελετό
δικυκλικό σύστημα της ιμιδαζολο[1,2-a]πυριδίνης, της πυραζολο[1,5-a]πυριδίνης αλλά και τον
σκελετό του ινδολίου.
Με βάση τα κύρια δομικά χαρακτηριστικά που παρουσιάζουν τα ανάλογα των Clemizole και
Anguizole που δρουν ως αναστολείς της NS4Β, στην παρούσα εργασία αποφασίσαμε να
συνθέσουμε παράγωγα που φέρουν ως κεντρικό σκελετό το δικυκλικό σύστημα της
ιμιδαζολο[4,5-c]πυριδίνης, το οποίο δεν έχει μελετηθεί ακόμα ως προς τη δραστικότητά τους
έναντι αυτού του στόχου. Όλα τα νέα παράγωγα φέρουν στο δικυκλικό αυτό σύστημα μια Ν-
μεθυλοπιπεραζινική πλευρική αλυσίδα στη θέση -2, συνδεόμενη μέσω ενός μεθυλενίου, και
ταυτόχρονα μικρού μεγέθους υποκαταστάτες στη θέση -4. Σε μία περαιτέρω προσπάθεια
διερεύνησης της επίδρασης που θα έχει η παρουσία υποκαταστατών επί του αζώτου του
ιμιδαζολικού δακτυλίου, ως προς την εκδήλωση της αντιιικής δράσης, αποφασίσαμε να
συνθέσουμε επιλεγμένα παράγωγα που θα φέρουν αλκυλοϋποκαταστάτη επί του αζώτου Ν1 ή
του αζώτου Ν3 του ιμιδαζολίου.
Ως πρώτη ύλη για τη σύνθεση όλων των τελικών παραγώγων χρησιμοποιήθηκε η 4-αμινο-2-
χλωροπυριδίνη, η οποία μετά από σειρά αντιδράσεων οδήγησε στα παράγωγα της
ιμιδαζολο[4,5-c]πυριδίνης που φέρουν υποκαταστάτη στη θέση -4. Σε επιλεγμένα παράγωγα,
στη συνέχεια, έγινε εισαγωγή κατάλληλων υποκαταστατών στη θέση -1 ή -3 του δικυκλικού
συστήματος. Συνολικά, στην παρούσα διπλωματική εργασία συντέθηκαν 18 τελικά προϊόντα,
για τα οποία και πραγματοποιήθηκε πλήρης ταυτοποίηση της δομής τους. Η αξιολόγηση της
ικανότητάς του να αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό του HCV βρίσκεται σε εξέλιξη.
