Μονάδα:
Κατεύθυνση Φαρμακευτική ΧημείαΒιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2024-05-01
Συγγραφέας:
Κουσιορής Χριστόφορος
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Κολοκούρης Αντώνιος, Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, Ε.Κ.Π.Α.
Πρωτότυπος Τίτλος:
Σύνθεση νέων αναλόγων του φαρμακομορίου SQ109 κατά παθογόνων μικροοργανισμών
Γλώσσες εργασίας:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Σύνθεση νέων αναλόγων του φαρμακομορίου SQ109 κατά παθογόνων μικροοργανισμών
Περίληψη:
Παρά την εισαγωγή αποτελεσματικής θεραπείας πριν από 40 χρόνια, η φυματίωση παραμένει ψηλά στη λίστα των μολυσματικών ασθενιών που προκαλούν θάνατο. Τα τελευταία χρόνια, διάφορες ερευνητικές ομάδες, από όλο τον κόσμο, άρχισαν να δραστηριοποιούνται πάνω στην ανάπτυξη φαρμάκων έναντι της φυματίωσης. Ένα παράγωγο της εθαμβουτόλης, η ένωση SQ109 (Ν-Γεράνυλο-Ν-(2-αδαμαντυλ)αιθυλενο-1,2-διαμίνη), έχει αποδειχθεί πιο δραστική τόσο σε in vitro όσο και in vivo μελέτες. Επίσης, έχει βρεθεί ότι οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες είναι καλύτερες συγκριτικά με την εθαμβουτόλη, καθώς επίσης, μελέτες έχουν δείξει ότι το SQ109 βρίσκεται σε μεγάλες συγκεντρώσεις στον πνεύμονα, ένα όργανο του ανθρωπίνου σώματος στο οποίο λαμβάνει χώρα η μόλυνση από το μυκοβακτήριο της φυματίωσης (Mycobacterium tuberculosis). Το SQ109 έχει βρεθεί δραστικό τόσο έναντι στελεχών ευαίσθητα σε φάρμακα (MIC=0.2-0.39μg/ml) όσο και έναντι ανθεκτικών στελεχών σε φάρμακα (MIC=0.2-0.78μg/ml) του Mycobacterium tuberculosis σε in vitro δοκιμές από κλινικά απομονωμένα μυκοβακτήρια. Επίσης είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι το SQ109 εμφάνισε ιδιαίτερες φαρμακολογικές ιδιότητες σε ποντίκια, ενώ από του στόματος χορήγηση σε σκύλους και αρουραίους, εμφάνισε χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα. Κλινικές δοκιμές Φάσης Ι & ΙΙ μονής και πολλαπλής δόσης έδειξαν ότι το SQ109 είναι ασφαλές και καλώς ανεκτό. Επίσης μελέτες σε ηπατικά κύτταρα δεν έδειξαν να παρουσιάζει τοξικότητα.
Μετά τον πρόσφατο προσδιορισμό της κρυσταλλικής δομής του μεταφορέα MmpL3 σε σύζευξη με την ένωση SQ109, διάφορες ερευνητικές ομάδες έχουν προχωρήσει στο σχεδιασμό μορίων σύμφωνα με τη δομή του υποδοχέα. Επίσης φαρμακολογικά δεδομένα έχουν δείξει ότι η βένζυλο και η φαινυλο-υποκατάσταση στην δύο θέση του αδαμαντανίου οδηγούν σε καλή δραστικότητα των μορίων έναντι του Mycobacterium Abscessus (Mab), των παρασίτων της ελονοσίας, αντίστοιχα, καθώς και έναντι άλλων παθογόνων. Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι, το παράσιτο της ελονοσίας και άλλα παθογόνα τα οποία αναστέλλονται από αυτά τα ανάλογα του SQ109 δεν φέρουν τον μεταφορέα MmpL3. Βάσει αυτών των ευρημάτων, έχουμε σχεδιάσει και συνθέσει 16 νέα ανάλογα του SQ109, AK172-AK187 με υποκατεστημένες βενζυλο και φαινυλο-ομάδες στη θέση 2 του αδαμαντανίου, ως μέρος ενός συνεχιζόμενου έργου για την ανάπτυξη αναλόγων του SQ109 ως νέων αντιφυματικών ενώσεων ή/και αναστολέων των Mabs.
Για τη σύνθεση αυτών των αναλόγων, ξεκινήσαμε από τη χαμηλού κόστους γερανιόλη για τη σύνθεση της γερανυλαμίνης και στη συνέχεια τα αμινοαδαμαντανικά παράγωγα μετατράπηκαν
9
στα πρόδρομα αμινοαμίδια. Τα τελευταία ανάχθηκαν στις διαμίνες (ανάλογα του SQ109) μέσω LiAlH4/Me3SiCl υπό ήπιες συνθήκες. Τα μόρια θα ελεγχθούν για τη βιολογική δραστικότητά τους έναντι του Mycobacterium tuberculosis, του Mycobacterium Abscessus, των παθογόνων της ελονοσίας και άλλων μικροοργανισμών που δεν φέρουν τον υποδοχέα MmpL3.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Θετικές Επιστήμες
Λοιπές θεματικές κατηγορίες:
Επιστήμες Υγείας
Λέξεις-κλειδιά:
Φυματίωση, Ελονοσία, μυκοβακτήριο, MmpL3, TMM μεταφορέας, SQ109, ανθελονοσιακά, Ανάλογα SQ109
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
64
Αρχείο:
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο έως 2027-05-21.
C.Kousioris_thesis.pdf
9 MB
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο έως 2027-05-21.
