Κατεύθυνση Φαρμακολογία
Βιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών

2024-05-14

2024

Μητκάνη Αθηνά

Παπαπετρόπουλος Ανδρέας, Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ, (Επιβλέπων),
Μικρός Εμμανουήλ, Καθηγητής Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ,
Πουλή Νικολαΐς, Καθηγήτρια Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ

Ανάπτυξη νέων συμπλόκων λευκόχρυσου στη θεραπεία του καρκίνου με μειωμένη τοξικότητα και υψηλή αποτελεσματικότητα με την χρήση της στοχευμένης θεραπείας: εργαλεία για την αναγνώριση πιθανών στόχων των νέων συμπλόκων και πρωτόκολλα αξιολόγησης της τοξικότητας και αποτελεσματικότητας τους.

Ελληνικά

Ανάπτυξη νέων συμπλόκων λευκόχρυσου στη θεραπεία του καρκίνου με μειωμένη τοξικότητα και υψηλή αποτελεσματικότητα με την χρήση της στοχευμένης θεραπείας: εργαλεία για την αναγνώριση πιθανών στόχων των νέων συμπλόκων και πρωτόκολλα αξιολόγησης της τοξικότητας και αποτελεσματικότητας τους.

Εισαγωγή: Τα φάρμακα με βάση τον λευκόχρυσο ή σύμπλοκα λευκόχρυσου, γνωστά και ως πλατίνες, ανήκουν στην κατηγορία χημειοθεραπευτικών φαρμάκων. Χρησιμοποιούνται ευρέως στη θεραπεία πολλών τύπων καρκίνου και επιδεικνύουν υψηλή αποτελεσματικότητα. Ωστόσο, η μη στοχευμένη δράση τους σέ όλα τα ταχέως διαιρούμενα κύτταρα, οδηγεί σε υψηλή τοξικότητα και παρενέργειες. Με σκοπό την βελτίωση της χημειοθεραπείας με τη χρήση συμπλόκων λευκόχρυσου, μια νέα προσέγγιση έχει αναδειχθεί, η στοχευμένη θεραπεία. Η στοχευμένη θεραπεία περιλαμβάνει την ανάπτυξη νέων συμπλόκων λευκόχρυσου που έχουν σχεδιαστεί για να στοχεύουν εκλεκτικά σε στόχους, χαρακτηριστικούς των καρκινικών κυττάρων, επιτυγχάνοντας υψηλότερη αποτελεσματικότητα και χαμηλότερη τοξικότητα. Στόχος: Στόχος της παρούσας εργασίας είναι η ανάπτυξη εργαλείων που δύναται να χρησιμοποιηθούν στη μελέτη της έκφρασης ενός πιθανού στόχου για στοχευμένη θεραπεία, του Μεταφορέα Εξαρτώμενου από το Νάτριο ή SMVT και στην επιβεβαίωση την χαμηλής τοξικότητας και υψηλής αποτελεσματικότητας των νέων συμπλόκων λευκόχρυσου που τον στοχεύουν. Μέθοδοι: Όσον αφορά την μελέτη της έκφρασης του SMVT, γνωστός και ως υποδοχέας της βιοτίνης, πραγματοποιήθηκαν πειράματα επαγωγής πολλαπλασιασμού ύστερα από την χορήγηση βιοτίνης (η οποία σύμφωνα με τη βιβλιογραφία προκαλεί πολλαπλασιασμό) με σκοπό την συσχέτιση του πολλαπλασιασμού των κυττάρων με τα επίπεδα έκφρασης του υποδοχέα. Τα επίπεδα του υποδοχέα προσδιορίστηκαν επίσης μέσω της ανάπτυξης βιοαναλυτικής μεθόδου LC-MS/MS, η οποία βασίστηκε στην ανίχνευση πεπτιδίου χαρακτηριστικού για τον SMVT σε διάφορες κυτταρικές σειρές. Για την επιβεβαίωση της χαμηλής τοξικότητας και ταυτόχρονης υψηλής αποτελεσματικότητας των νέων αναλόγων, αναπτύχθηκαν in vivo πρωτόκολλα αξιολόγησης τοξικότητας και αποτελεσματικότητας. Πιο συγκεκριμένα, αναπτύχθηκε αρχικά ένα πιλοτικό πρωτόκολλο αιματοτοξικότητας της μορφής 2 δόσεων καρβοπλατίνης των 60 mg/kg, για το έλεγχο της ικανότητας της καρβοπλατίνης να προκαλεί τοξικότητα. Στην συνέχεια ακολούθησε ένα μεγαλύτερης διάρκειας πρωτόκολλο των 2 δόσεων καρβοπλατίνης των 60 mg/kg, για τρεις εβδομάδες, με σκοπό την προσομοίωση των κύκλων χημειοθεραπείας που υφίσταται ένας ασθενής. Τέλος, με σκοπό την βελτιστοποίηση του πρωτοκόλλου, ώστε αυτό να μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αξιολόγηση της τοξικότητας νέων αναλόγων, αναπτύχθηκε το πρωτόκολλό μειωμένης δόσης και διάρκειας και αυξημένου όγκου ένεσης, της δόσης καρβοπλατίνης των 36 mg/kg για δύο εβδομάδες σε όγκο ένεσης 400 μL. Το πρωτόκολλο αυτό στοχεύει να προβλέπει περιορισμούς όπως μειωμένη διαλυτότητα των νέων αναλόγων σε σχέση με τη καρβοπλατίνη και να είναι σύντομο και ήπιο προς το πειραματόζωο. Με σκοπό την μελλοντική αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας, αναπτύχθηκε πρωτόκολλο ξενομοσχεύματος με τη χρήση κυττάρων MCF7. Αποτελέσματα: Η χορήγηση βιοτίνης σε εύρος συγκεντρώσεων 1 nM-2500 nM δεν προκάλεσε υπέρ-πολλαπλασιασμό σε σχέση με την ομάδα control. Τα επίπεδα του SMVT, προσδιορίστηκαν αυξημένα στις καρκινικές κυτταρικές σειρές HeLa, PC3, A549, MCF7, HepG2 και SKBR3, συγκριτικά με την φυσιολογική κυτταρική σειρά NIH-3T3, μέσω της ανάλυσης κυτταρικών δειγμάτων με την μέθοδο LC-MS/MS. Όσον αφορά τα πρωτόκολλα αξιολόγησης τοξικότητας, η δόση καρβοπλατίνης των 60 mg/kg προκάλεσε τοξικότητα με επίδραση στα αιμοπετάλια στο πέρας 4 ημερών και επίδραση σε όλα τα στοιχεία του αίματος στο πέρας των τριών εβδομάδων. Το πρωτόκολλο των 36 mg/kg προκάλεσε ήπιας μορφής τοξικότητα σε όλα τα στοιχεία του αίματος στο πέρας των δύο εβδομάδων. Τέλος η ανάπτυξη ξενομοσχεύματος πραγματοποιήθηκε με την χρήση κυττάρων MCF7 και προκάλεσε τον σχηματισμό όγκων στους μύες. Συμπέρασμα: Τα υψηλά επίπεδα του SMVT σε όλες τις καρκινικές κυτταρικές σειρές, που μελετήθηκαν με τη χρήση νέας βιοαναλυτικής μεθόδου LC-MS/MS, συγκριτικά με τα φυσιολογικά κύτταρα, υποδεικνύουν υπερέκφραση του SMVT, επιβεβαιώνοντας την δυνατότητα χρήση του ως πιθανό στόχο για στοχευμένη θεραπεία. Ταυτόχρονα τα in vitro πειράματα δραστικότητας των νέων αναλόγων υποδεικνύουν πως τα υψηλά επίπεδα του SMVT στις κυτταρικές σειρές, συνάδουν με την υψηλή αποτελεσματικότητα τους σε αυτές. Τέλος τα πρωτόκολλα τοξικότητας που αναπτύχθηκαν δύναται να χρησιμοποιηθούν για την αποτελεσματική προκλινική αξιολόγηση των νέων αναλόγων και την περεταίρω ανάπτυξη τους.

Θετικές Επιστήμες

Επιστήμες Υγείας

χημειοθεραπεία, νέα σύμπλοκα λευκόχρυσου, στοχευμένη θεραπεία, αναγνώριση στόχων, SMVT, υποδοχέας βιοτίνης, τοξικότητα, μοντέλο ξενομοσχεύματος, LC-MS/MS.

Όχι

0

Ναι

100

72

Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο έως 2027-05-21.

https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/object/3398630