Μονάδα:
Τμήμα ΙατρικήςΒιβλιοθήκη Επιστημών Υγείας
Ημερομηνία κατάθεσης:
2024-05-17
Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Γεώργιος Κόλλιας, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Μιχαήλ Κουτσιλιέρης, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Βασιλική Κολιαράκη, Ερευνήτρια B’, Ινστιτούτο Βασικής Έρευνας, Ε.ΚΕ.Β.Ε. «Αλέξανδρος Φλέμιγκ»
Κλειώ Μαυραγάνη, Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Αντώνιος Χατζηγεωργίου, Αναπληρωτής Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Κωνσταντίνος Παληκαράς, Επίκουρος Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Μιχάλης Βερυκοκάκης, Ερευνητής Γ’, Ινστιτούτο Βασικής Έρευνας, Ε.ΚΕ.Β.Ε. «Αλέξανδρος Φλέμιγκ»
Πρωτότυπος Τίτλος:
Identification of mesenchymal specific pathways in intestinal carcinogenesis
Γλώσσες διατριβής:
Αγγλικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Αναγνώριση μεσεγχυματικών μονοπατιών στην καρκινογένεση του εντέρου
Περίληψη:
Ο καρκίνος του παχέος εντέρου είναι ο τρίτος πιο κοινός τύπος καρκίνου και η δεύτερη πιο συχνή αιτία θανάτου από καρκίνο παγκοσμίως. Είναι πλέον γνωστό πως εκτός από τα καρκινικά κύτταρα, το μικροπεριβάλλον του όγκου συμμετέχει ενεργά σε όλα τα στάδια της καρκινογένεσης. Οι καρκινικοί ινοβλάστες αποτελούν βασικό συστατικό του μικροπεριβάλλοντος του όγκου και διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και εξέλιξη των όγκων. Παρά τις σημαντικές προόδους των τελευταίων χρόνων σχετικά με τη ετερογένεια που χαρακτηρίζει τους καρκινικούς ινοβλάστες, οι γνώσεις μας όσον αφορά τη προέλευση και την ακριβή τους λειτουργία μέσα στο περιβάλλον του όγκου παραμένουν ελλειπείς. Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι η διερεύνηση της προέλευσης των καρκινικών ινοβλαστών και η ανάδειξη των διαφορικών τους ρόλων μέσω της αναγνώρισης καταβολικών μονοπατιών κατά την εντερική καρκινογένεση.
Χρησιμοποιώντας τον Col6a1Cre ποντικό, επιτύχαμε τη στόχευση ενός διακριτού πληθυσμού καρκινικών ινοβλαστών (KI) σε δύο μοντέλα εντερικής καρκινογένεσης ποντικών. Οι Col6a1+ KI διατηρούσαν κάποια από τα κυριότερα ομοιοστατικά χαρακτηριστικά τους, ενώ ταυτόχρονα ήταν ενεργοποιημένοι, καθιστώντας σαφές ότι οι καρκινικοί ινοβλάστες προέρχονται από ήδη υπάρχοντες πληθυσμούς ινοβλαστών. Ανάλυση του RNA των κυττάρων έδειξε ότι οι Col6a1+ ΚΙ ήταν κυρίως περικύτταρα (ή αγγειακοί καρκινικοί ινοβλάστες) και σε μικρότερο βαθμό PDGFRαhi τελοκύτταρα, σε συμφωνία με τη σημαντική αύξηση των περικυττάρων στους όγκους του παχέος εντέρου. Ιn vitro και in vivo πειράματα έδειξαν ότι οι Col6a1+ KI έχουν προ-καρκινικές ιδιότητες, καθώς μπορούσαν να υποστηρίξουν την ανάπτυξη καρκινικών οργανοείδων σε συγκαλλιέργειες, αλλά και την αύξηση ξενομοσχευμάτων. Μηχανιστικά, οι Col6a1+ ΚΙ ανταποκρίνονταν σε έμφυτα ερεθίσματα in vitro παράγωντας φλεγμονώδεις ουσίες, όπως κυτοκίνες, χημειοκίνες και ένζυμα που διαμορφώνουν την εξωκυττάρια θεμέλια ουσία. In vivo, η απόκριση των Col6a1+ ΚΙ σε σηματοδοτικά μόρια της έμφυτης ανοσίας μέσω του σηματοδοτικού μονοπατιού TLR4/Myd88 ήταν απαραίτητη για την καρκινογένεση που προκαλείται λόγω της μετάλλαξης στο γονίδιο Apc και όχι την καρκινογένεση που σχετίζεται με την κολίτιδα. Τα ευρήματα αυτής της έρευνας συμβάλλουν στην καλύτερη κατανόηση της ετερογένειας των καρκινικών ινοβλαστών και παρέχουν πολύτιμες για την ενεργοποίηση των καρκινικών ινοβλαστών του εντέρου από μηνύματα του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Επιστήμες Υγείας
Λέξεις-κλειδιά:
Καρκινικοί ινοβλάστες, Ινοβλάστες του εντέρου, Μικρoπεριβάλλον του όγκου, Καρκίνος του εντέρου
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
394
