Τμήμα Ιατρικής
Βιβλιοθήκη Επιστημών Υγείας

2024-07-01

2024

Αγγελοπούλου Ανδριανή

Γοργούλης Βασίλειος, Καθηγητής-Διευθυντής, Ιατρική Σχολή, Ε.Κ.Π.Α
Κοτσίνας Αθανάσιος, Αναπληρωτής Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, Ε.Κ.Π.Α
Ευαγγέλου Κωνσταντίνος, Αναπληρωτής Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, Ε.Κ.Π.Α
Χαβάκη Σοφία, Επίκουρη Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, Ε.Κ.Π.Α
Λαγοπάτη Νεφέλη, Επίκουρη Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, Ε.Κ.Π.Α
Άγγελος Παπασπυρόπουλος, Επίκουρος Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, Ε.Κ.Π.Α
Κλέτσας Δημήτρης, Διευθυντής του Ινστιτούτου Βιοεπιστημών και Εφαρμογών του ΕΚΕΦΕ «Δημόκριτος»

Μελέτη του καρκίνου του πνεύμονα μέσω του φαινομένου διαφυγής από τη γήρανση και της ανάπτυξης “organoids” προερχόμενων από ασθενείς

Αγγλικά

Μελέτη του καρκίνου του πνεύμονα μέσω του φαινομένου διαφυγής από τη γήρανση και της ανάπτυξης “organoids” προερχόμενων από ασθενείς

Εισαγωγή: Ο καρκίνος του πνεύμονα αποτελεί τη βασική αιτία θνησιμότητας από καρκίνο εκτιμώντας 1.8 εκατομμύρια θανάτους ετησίως σε παγκόσμιο επίπεδο. Εξαιτίας της ετερογένειας που χαρακτηρίζει τον καρκίνο του πνεύμονα, η αποτελεσματική στόχευση του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) είναι αρκετά δύσκολη. Για το λόγο αυτό, η εις βάθος κατανόηση της μοριακής καρκινογένεσης, καθώς και των μονοπατιών που διέπουν την πορεία του είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη προσεγγίσεων ιατρικής ακριβείας και το συνδυασμό διαφορετικών θεραπευτικών σχημάτων ώστε να στοχευθεί αποτελεσματικά ο ΜΜΚΠ σε εξατομικευμένο πλέον επίπεδο. Η γενωμική αστάθεια και ο μεταβολικός επαναπρογραμματισμός αποτελούν δύο βασικά χαρακτηριστικά του καρκίνου που ευνοούν την έναρξη και την εξέλιξή του, τα οποία θα μπορούσαν να αξιοποιηθούν για τη στόχευση των “τρωτών σημείων” των καρκινικών κυττάρων. Η παρούσα διατριβή έχει αρχικό στόχο να αποσαφηνίσει τον τρόπο με τον οποίο η γενωμική αστάθεια επιτρέπει τη διαφυγή από τη γήρανση που επάγεται από ογκογονίδια. Δεύτερος στόχος είναι να αποκαλυφθούν οι μεταβολικές ευαισθησίες του καρκίνου του πνεύμονα που φέρει μεταλλάξεις στο LKB1 γονίδιο, οι οποίες συναντώνται στο 30% των περιπτώσεων πνευμονικού αδενοκαρκινώματος ώστε να αξιοποιηθούν μελλοντικά στην κλινική πράξη.
Υλικά και Μέθοδοι: Σε αυτή τη μελέτη χρησιμοποιήσαμε ανθρώπινα κύτταρα βρογχικού επιθηλίου (HBEC) και οργανοειδή πνεύμονα προερχόμενων από ασθενείς, τα οποία δημιουργήθηκαν από φυσιολογικό και καρκινικό ιστό, με στόχο την πιστή αναπαράσταση της καρκινογένεσης στον πνεύμονα καθώς και της πορείας της ασθένειας. Επιπλέον, μέσω της τεχνολογίας του CRISPR/Cas9 προκαλέσαμε μεγάλες χρωμοσωμικές αναστροφές ή σημειακές μεταλλάξεις στα HBEC και στα φυσιολογικά οργανοειδή πνεύμονα, αντίστοιχα. Επιπρόσθετα, μέσω μιας τεχνικής που αποκαλύπτει τη διαμόρφωση των χρωμοσωμάτων στις τρεις διαστάσεις, μελετήσαμε την αναδιαμόρφωση της χρωματίνης κατά τη διαφυγή από τη γήρανση που επάγεται από ογκογονίδια, ενώ δοκιμές φαρμάκων σε zebrafish και καλλιέργειες οργανοειδών πραγματοποιήθηκαν για να εκτιμηθεί η επίδρασή τους απουσία του LKB1, και τα αποτελέσματα επαληθεύτηκαν και in vivo.
Αποτελέσματα: Όσον αφορά στον πρώτο στόχο αυτής της διατριβής, δείχθηκε ότι μια μεγάλη χρωμοσωμική αναστροφή ήταν αρκετή για να προκαλέσει τη διαφυγή από τη γήρανση που επάγεται από ογκογονίδια μέσω της αλλαγής στην έκφραση ενός μεταγραφικού παράγοντα του BHLHE40, η οποία συνοδευόταν από αναδιοργάνωση της χρωματίνης, οδηγώντας με αυτόν τον τρόπο σε ογκογόνο μετασχηματισμό. Όσο για το δεύτερο στόχο αυτής της διατριβής, ταυτοποιήθηκαν δύο μεταβολικοί ενεργοποιητές, γνωστοί ως Piceatannol και Tyrphostin 23, οι οποίοι οδηγούσαν σε θάνατο τα zebrafish και τα CRISPR/Cas9 γενετικά τροποποιημένα οργανοειδή που έφεραν απενεργοποιητικές μεταλλάξεις στο γονίδιο LKB1. Η παραπάνω ευαισθησία αποκτήθηκε μέσω ενός LKB1-HIF1-LEP-UCP2 σηματοδοτικό άξονα, ο οποίος κατάφερνε να οδηγήσει τα κύτταρα σε μη βιώσιμα ενεργειακά επίπεδα.
Συμπεράσματα: Η παρούσα διατριβή αποκαλύπτει ότι η γενωμική αστάθεια, και συγκεκριμένα μια μεγάλη χρωμοσωμική αναστροφή, είναι ικανή να προωθήσει τη διαφυγή των κυττάρων από τη γήρανση που επάγεται από ογκογονίδια μετασχηματίζοντάς τα σε καρκινικά. Επιπρόσθετα, η απώλεια του LKB1 προσδίδει ευαισθησία στην Piceatannol και Tyrphostin 23, προτείνοντας ότι αυτοί οι μεταβολικοί ενεργοποιητές θα μπορούσαν να αξιοποιηθούν σε κλινικό επίπεδο. Όλα τα παραπάνω ευρήματα, συνεισφέρουν σημαντικά στην κατανόηση των μηχανισμών που διέπουν την καρκινογένεση στον πνεύμονα, ανοίγοντας παράλληλα το δρόμο προς την ιατρική ακριβείας και συνδυαστικές θεραπευτικές προσεγγίσεις στο ΜΜΚΠ.

Επιστήμες Υγείας

Γήρανση, Καρκίνος, BHLHE40, Χρωματίνη, LKB1, Μεταβολικό στρες, Οργανοειδή πνεύμονα, CRISPR/Cas9, Ανακάλυψη φαρμάκων

Όχι

0

Ναι

144

105

Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο έως 2026-01-01.

https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/object/3401762