Μονάδα:
Τμήμα ΙατρικήςΒιβλιοθήκη Επιστημών Υγείας
Ημερομηνία κατάθεσης:
2024-09-06
Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Βασιλική Παππά Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Μαρία Αγγελοπούλου, Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Νόρα-Αθηνά Βύνιου, Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ (άρτι συνταγιοδοτηθείσα)
Σωτήριος Παπαγεωργίου, Επίκουρος Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Θεόδωρος Βασιλακόπουλος, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Κοντοπίδου Φλώρα, Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Διαμαντόπουλος Παναγιώτης, Επίκουρος Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Πρωτότυπος Τίτλος:
Μελέτη της παθογένειας των μυελικών κακοηθειών με έμφαση στους μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA
Γλώσσες διατριβής:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Μελέτη της παθογένειας των μυελικών κακοηθειών με έμφαση στους μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA
Περίληψη:
Η Οξεία Μυελογενής Λευχαιμία (AML) είναι μια απειλητική για τη ζωή μυελική κακοήθεια, της οποίας η θεραπεία συνίσταται στο συνδυασμό των κυτταροτοξικών παραγόντων ιδαρουβικίνη και κυτταραβίνη σε ασθενείς που είναι επιλέξιμοι για εντατική χημειοθεραπεία. Δυστυχώς, το ποσοστό αποτυχίας στο συνδυασμό (αντίσταση στη θεραπεία ή υποτροπή της νόσου) είναι υψηλό, με αποτέλεσμα να είναι επιτακτική η ανάγκη για την ανάπτυξη νέων θεραπειών.
O μηχανισμός ανταπόκρισης στη βλάβη του DNA (DDR) αποτελεί ένα εκτεταμένο δίκτυο βιολογικών μορίων και μονοπατιών που δρουν με σκοπό την αναστολή του κυτταρικού κύκλου εώς την επιδιόρθωση της βλάβης του DNA, διαφορετικά οδηγούν το κύτταρο στην απόπτωση.
Χρησιμοποιώντας κυτταρικές σειρές AML μετά την έκθεσή τους σε ιδαρουβικίνη και κυτταραβίνη, μελετήσαμε την έκφραση 84 γονιδίων που εμπλέκονται στο μηχανισμό DDR, μέσω ανάλυσης συστοιχιών αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR). Επιλέξαμε πέντε γονίδια DDR (PPP1R15A, CDKN1A, GADD45A, GADD45G και EXO1) των οποίων η έκφραση ήταν σημαντικά αυξημένη στα ζώντα λευχαιμικά κύτταρα μετά την επίδραση της χημειοθεραπείας in vitro. Στη συνέχεια μελετήσαμε την έκφρασή τους σε δείγματα διάγνωσης 74 ασθενών με de novo AML και 30 δειγμάτων ελέγχου. Η έκφραση και των πέντε αυτών γονιδίων DDR φάνηκε ότι αυξάνεται στα δείγματα των ασθενών με την αύξηση του κυτταρογενετικού κινδύνου. Επιπλέον, το γονιδίο PPP1R15A εμφάνιζε σημαντικά αυξημένη έκφραση στα δείγματα AML σε σχέση με την ομάδα ελέγχου.
Κατόπιν, προχωρήσαμε σε αποσιώπηση και καταστολή του γονιδίου PPP1R15A σε κυτταρικές σειρές AML σε δύο ανεξάρτητα πειράματα χρησιμοποιώντας τις μεθόδους siRNA και CRISPR-cas9 αντίστοιχα. Η βιωσιμότητα των λευχαιμικών κυττάρων δεν επηρεαζόταν από τη μείωση της έκφρασης του PPP1R15A. Μετά την επίδραση χημειοθεραπείας όμως, ήταν σημαντικά μειωμένη σε σχέση με αυτή των λευχαιμικών κυττάρων με διατηρημένη έκφραση του PPP1R15A και στα δύο πειράματα.
Τα ευρήματά μας επισημαίνουν ότι ο μηχανισμός DDR υπερεκφράζεται σε ασθενείς με υψηλό κυτταρογενετικό κίνδυνο, αναντανακλώντας αυξημένο γενοτοξικό stress. Ειδικότερα, το γονίδιο PPP1R15A σχετίζεται με την επιβίωση του κυττάρου από το stress. Η μείωση της έκφρασής του μπορεί να είναι ένας ασφαλής και αποτελεσματικός τρόπος για την αύξηση της χημειοευαισθησίας στην AML.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Επιστήμες Υγείας
Λέξεις-κλειδιά:
Μηχανισμός απάντησης στη βλάβη του DNA, Μηχανισμός επιδιόρθωσης του DNA, PPP1R15A, Οξεία μυελοξενής λευχαιμία, Μηχανισμοί αντίστασης
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
269
