Μονάδα:
Τμήμα ΧημείαςΒιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2024-10-26
Συγγραφέας:
Μαυρικάκη Βασιλική
Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Δημήτριος Γεωργιάδης, Καθηγητής, Τμήμα Χημείας, ΕΚΠΑ
Γεώργιος Κόλλιας, Καθηγητής, Τμήμα Ιατρικής, ΕΚΠΑ
Σκαρλάτος Ντέντος, Αναπληρωτής Καθηγητής, Τμήμα Βιολογίας, ΕΚΠΑ
Βασιλική Σαρλή, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Τμήμα Χημείας, ΑΠΘ
Αγγελική Κουρουνάκη, Καθηγήτρια, Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ
Παναγιώτης Μαράκος, Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ
Βικτωρία Μαγκριώτη, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Τμήμα Χημείας, ΕΚΠΑ
Πρωτότυπος Τίτλος:
Ανάπτυξη Βιοδραστικών Ενώσεων έναντι Χρόνιων Φλεγμονωδών Νόσων Στοχεύοντας την Ενεργοποίηση Παθογόνων Ινοβλαστών
Γλώσσες διατριβής:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Ανάπτυξη Βιοδραστικών Ενώσεων έναντι Χρόνιων Φλεγμονωδών Νόσων Στοχεύοντας την Ενεργοποίηση Παθογόνων Ινοβλαστών
Περίληψη:
Οι ινοβλάστες διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στη ρύθμιση της φλεγμονής, της ίνωσης και του καρκίνου. Σήμερα, περισσότερο από το 50% όλων των θανάτων αποδίδονται σε νόσους που σχετίζονται με τη φλεγμονή, οι ινοπολλαπλασιαστικές ασθένειες μόνο το 2019 συνέβαλαν στο 17.8% της θνητότητας παγκοσμίως, ενώ το 2022 σημειώθηκαν 9.7 εκατομμύρια θάνατοι συσχετιζόμενοι με τον καρκίνο. Η στόχευση της ενεργοποίησης των ινοβλαστών σε αυτές τις πολυπαραγοντικές ασθένειες έχει πρόσφατα αναδειχθεί ως μια νέα προσέγγιση για την αποκατάσταση της ομοιόστασης των ιστών. Στην παρούσα διατριβή παρουσιάζεται μια διεπιστημονική μέθοδος ανακάλυψης ενώσεων-οδηγών μικρού μοριακού βάρους που αναστέλλουν την παθογόνο ενεργοποίηση των ινοβλαστών. Η έρευνα μας περιλαμβάνει το σχεδιασμό και τη σύνθεση νέων βιοδραστικών αναλόγων μέσω διερεύνησης εκτεταμένων μελετών σχέσεων δομής-δράσης και (βιο)ισοστερισμού. Τα προκύπτοντα βενζαμιδικά παράγωγα εξετάστηκαν ως προς την αντιφλεγμονώδη δράση τους χρησιμοποιώντας φαινοτυπικές δοκιμασίες, ενώ οι βιοφαρμακευτικές ιδιότητες των πιο υποσχόμενων ενώσεων αξιολογήθηκαν in vitro. Με τoν σχεδιασμό και τη χρήση αποτελεσματικών συνθετικών πορειών που επιτρέπουν τη παράλληλη σύνθεση των νέων βενζαμιδίων, η προσσέγισή μας ήταν σε θέση να αναδείξει βασικά δομικά συστατικά που επηρεάζουν την απενεργοποίηση των ινοβλαστών, να διακρίνει άτομα ή ομάδες που ευνοούν ένα επιθυμητό προφίλ ADMET, καθώς και να εντοπίσει μεταβολικά ευαίσθητες/ασταθείς ομάδες του νέου φαρμακοφόρου. Στη συνέχεια, έγινε αναζήτηση του μηχανισμού δράσης των ενώσεων με χρήση διαφόρων καινοτόμων τεχνολογιών αιχμής, όπως η χημειοπρωτεομική και η ανάλυση αλληλουχίας RNA, ακολουθούμενων από πειράματα επικύρωσης πρωτεϊνών-στόχων. Για τα πιο βελτιστοποιημένα παράγωγα πραγματοποιήθηκαν στη συνέχεια προκαταρκτικές μελέτες φαρμακοκινητικής και in vivo αξιολόγησης. Η παρούσα διατριβή παρουσιάζει την ανάπτυξη της πρώτης σειράς αναστολέων της πρωτεΐνης HYOU1, ένα μέλος της οικογένειας HSP70 που συνδέεται με τις κυτταρικές αποκρίσεις σε συνθήκες στρες. Η στόχευση της HYOU1 θα μπορούσε αποτελέσει μια νέα προσέγγιση για τη ρύθμιση της ενεργοποίησης των παθογόνων ινοβλαστών και την αντιμετώπιση χρόνιων φλεγμονωδών και ινωτικών καταστάσεων.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Θετικές Επιστήμες
Λέξεις-κλειδιά:
Χρόνιες φλεγμονώδεις νόσοι, ενεργοποιημένοι ινοβλάστες, μικρά μόρια, βενζαμίδια, χημεία «κλικ», πρωτεΐνη 1 που ρυθμίζεται προς τα άνω σε συνθήκες υποξίας (HYOU1)
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
17
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
105
Αρχείο:
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο έως 2027-10-26.
ΔΔ_Μαυρικάκη.pdf
20 MB
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο έως 2027-10-26.
