Μονάδα:
Τμήμα ΙατρικήςΒιβλιοθήκη Επιστημών Υγείας
Ημερομηνία κατάθεσης:
2024-12-10
Συγγραφέας:
Νάκος-Μπίμπος Μόδεστος
Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Γεώργιος Χρούσος , Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Λεωνίδας Στεφανής, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Χριστίνα Δάλλα, Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Αικατερίνη Αντωνίου, Καθηγήτρια, Τμήμα Ιατρικής, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων
Hilal Lashuel, Associate Professor, School of Life Sciences, EPFL
Στυλιανή Βλάχου, Associate Professor, School of Psychology, Dublin City University
Κωνσταντίνος Παληκαράς, Επίκουρος Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Πρωτότυπος Τίτλος:
Διερεύνηση της επίδρασης του στρες στις νευροεκφυλιστικές διεργασίες επαγόμενες από την πρωτεΐνη α-συνουκλεΐνη
Γλώσσες διατριβής:
Αγγλικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Διερεύνηση της επίδρασης του στρες στις νευροεκφυλιστικές διεργασίες επαγόμενες από την πρωτεΐνη α-συνουκλεΐνη
Περίληψη:
Μία σύνδεση μεταξύ του χρόνιου στρες και της παθογένεσης της νόσου του Πάρκινσον (ΝΠ) έχει αρχίσει να αναδύεται. Πληθώρα στοιχείων υποστηρίζουν ότι η α-συνουκλεΐνη, μια πρωτεΐνη που εντοπίζεται στις συνάψεις των νευρωνικών κυττάρων, σχετίζεται άμεσα με την παθογένεση της ΝΠ. Ωστόσο, δεν είναι ακόμα γνωστό εάν το σύστημα του στρες δυσλειτουργεί πριν ή/και κατά τη ΝΠ, αν η α-συνουκλεΐνη εμπλέκεται σε αυτή τη δυσλειτουργία και αν συμβάλλουν από κοινού στη νευροεκφύλιση που χαρακτηρίζει τη νόσο. Προκειμένου να διερευνήσουμε τα παραπάνω ερωτήματα, αξιολογήσαμε τη λειτουργία του άξονα του στρες σε διαγονιδιακούς επίμυες που υπερεκφράζουν την πλήρους μήκους ανθρώπινη α-συνουκλεΐνη (asyn BAC επίμυες) και πραγματοποιήσαμε μια πολύπλευρη φαινοτυπική αξιολόγηση της λειτουργίας του συστήματος του στρες και της ΝΠ έπειτα από την έκθεση σε χρόνιο στρες. Η υπερέκφραση της ανθρώπινης α- συνουκλεΐνης οδηγεί σε δυσλειτουργία του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (ΗΡΑ) στους επίμυες, ενώ το χρόνιο απρόβλεπτο στρες καθως και η χρόνια χορήγηση κορτικοστερόνης επιδεινώνουν σημαντικά την εκφύλιση που παρατηρείται κατά μήκος του άξονα μέλαινας ουσίας – ραβδωτού σώματος, την έκφραση της φωσφορυλιωμένης α-συνουκλεΐνης στη θέση 129 (pS129) και τη νευροφλεγμονή, οδηγώντας στη μετάβαση - από ένα προδρομο σε έναν εμφανή - κινητικό φαινότυπο που σχετίζεται με τη ΝΠ. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει το ότι η χρόνια χορήγηση κορτικοστερόνης στους asyn BAC επίμυες προκαλεί διπλασιασμό της έκφρασης της pS129 στον υποθάλαμο, μια περιοχή του εγκεφάλου που αποτελεί τον κύριο ρυθμιστή της αντίδρασης στο στρες, ενώ ο ιππόκαμπος, περιοχή που λειτουργεί τόσο ως ρυθμιστής όσο και ως στόχος της αντίδρασης στο στρες, παρουσιάζει επίσης αυξημένα επίπεδα pS129 και οδηγεί σε αλλαγές σε δείκτες σηματοδότησης του στρες. Στον ιππόκαμπο των BAC ζώων, η αλληλεπίδραση μεταξύ του χρόνιου στρες και της ανθρώπινης α-συνουκλεΐνης διαταράσσει την έκφραση γονιδίων και κυτταρικών μονοπατιών που σχετίζονται με την ανάπτυξη των νευρώνων, τη λειτουργία των συνάψεων και τη νευροδιαβίβαση, αλλαγές που υποδεικνύουν εξασθενημένη εγκεφαλική συνδεσιμότητα και συναπτική επικοινωνία και απαντώνται στις νευροεκφυλιστικές διαταραχές. Επιπλέον, το χρόνιο στρες ενέτεινε περαιτέρω αυτές τις διαταραχές, οδηγώντας σε υπερέκφραση αντιοξειδωτικών καθώς και μονοπατιών που σχετίζονται με τη λειτουργία των μιτοχονδρίων προκειμένου να αντισταθμιστεί το αυξημένο κυτταρικό στρες. Τα παραπάνω αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι ο συνδυασμός στρες και παθολογίας που οφείλεται στην α-συνουκλεΐνη, επιταχύνει τη δυσλειτουργία των συνάψεων και την εξέλιξη της ΝΠ. Τέλος, ενώ η υπερέκφραση της α-συνουκλεΐνης στους BAC επίμυες οδηγεί σε ένα προφίλ μικροβιώματος και μεταβολιτών παρόμοιο με αυτό που απαντάται σε ασθενείς με ΝΠ, και τα δύο πρωτόκολλα πρόκλησης στρες οδηγούν στην υπερέκφραση των ίδιων πληθυσμών μικροβίων τόσο στους BAC όσο και στους αγρίου τύπου (WT) επίμυες. Επιπλέον, το στρες αλληλεπιδρά με το BAC γονότυπο, αποκαλύπτοντας σημαντικές μεταβολές στους πληθυσμούς Subdoligranulum και Peptococcus. Παρότι η επίδραση του συστήματος του εντέρου καθώς και οι παρατηρούμενες αλλαγές στα επίπεδα των μεταβολιτών και των διαφορετικών πληθυσμών του μικροβιώματος είναι πολύπλοκες και πολυεπίπεδες, τα ευρήματα αυτά παρουσιάζουν την ευκαιρία να ταυτοποιηθούν, να απομονωθούν και να αξιολογηθούν συγκεκριμένα βακτηριακά είδη για τις επιζήμιες ή ευεργετικές επιδράσεις τους στην αποκατάσταση της φυσιολογικής λειτουργίας του εντέρου και της ευβίωσης, και έμμεσα, η επίδρασή τους στη νευροεκφύλιση. Συνολικά, τα αποτελέσματά μας συνδέουν την επίδραση του στρες μέσω της αναδυόμενης δυσλειτουργίας του άξονα μικροβιώματος-εντέρου-εγκεφάλου με την α-συνουκλεΐνη και παρέχουν στοιχεία για το ότι τα αυξημένα επίπεδα γλυκοκορτικοειδών μπορούν να συμβάλουν στη νευροεκφύλιση που προκαλείται από την α-συνουκλεΐνη, οδηγώντας τελικά από ένα προδρομο σε έναν εμφανή παρκινσονικό φαινότυπο.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Επιστήμες Υγείας
Λέξεις-κλειδιά:
Νόσος του Πάρκινσον, A-συνουκλεΐνη, Χρόνιο στρες, Κορτικοστερόνη, Άξονας HPA (Υποθαλάμου-Υπόφυσης-Επινεφριδίων), Μικροβίωμα του εντέρου
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
535
