Μονάδα:
Τμήμα ΦαρμακευτικήςΒιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2020-12-07
Συγγραφέας:
Στατέλοβα Μαρίνα
Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Maria Vertzoni, Assistant Professor, Department of Pharmacy, National and Kapodistrian University of Athens, Greece | Member of the Advisory committee, Academic Supervisor
Christos Reppas, Professor, Department of Pharmacy, National and Kapodistrian University of Athens, Greece | Member of the Advisory committee
Mira Symillides, Associate Professor, Department of Pharmacy, National and Kapodistrian University of Athens, Greece | Member of the Advisory committee
Sophia Antimisiaris, Professor, Department of Pharmacy, University of Patras, Greece
Aristeidis Dokoumetzidis, Assistant Professor, Department of Pharmacy, National and Kapodistrian University of Athens, Greece
Vangelis Karalis, Assistant Professor, Department of Pharmacy, National and Kapodistrian University of Athens, Greece
Georgia Valsami, Professor, Department of Pharmacy, National and Kapodistrian University of Athens, Greece
Πρωτότυπος Τίτλος:
Developing new in vivo and in silico methodologies to predict performance of paediatric formulations
Γλώσσες διατριβής:
Αγγλικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Ανάπτυξη νέων in vivo και in silico μεθοδολογιών για την πρόβλεψη της συμπεριφοράς παιδικών φαρμακευτικών προϊόντων
Περίληψη:
Η επέκταση της άδειας κυκλοφορίας φαρμάκων για παιδικούς ασθενείς αποτελεί σημαντικό στάδιο κατά τη διαδικασία ανάπτυξης φαρμακευτικών προϊόντων. Θέματα βιοηθικής περιορίζουν τις κλινικές δοκιμές σε παιδιά και τα δεδομένα που συλλέγονται από μελέτες βιοδιαθεσιμότητας και μελέτες επίδρασης τροφής σε ενήλικες συχνά χρησιμοποιούνται ως προέκταση για τους παιδικούς (υπο)πληθυσμούς. Τα ζωικά μοντέλα θα μπορούσαν να προσφέρουν μια εναλλακτική προσέγγιση για την αξιολόγηση φαρμακευτικών προϊόντων που προορίζονται για παιδικούς ασθενείς.
Πρόσφατα, μία οδηγία που εκδόθηκε από τον Αμερικάνικο Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων προτείνει τη χρήση γευμάτων ανάλογα με την παιδική ηλικιακή ομάδα που στοχεύει το υπό ανάπτυξη προϊόν, π.χ. βρεφικό γάλα για ηλικιακές ομάδες που διατρέφονται κυρίως με γάλα όπως τα βρέφη και τα προνήπια, χωρίς όμως να προσδιορίζει τους ακριβείς όγκους και τις συνθήκες χορήγησης.
Οι στόχοι της παρούσας μελέτης ήταν:
• Ο σχεδιασμός μιας διερευνητικής κλινικής μελέτης για την εκτίμηση της επίδρασης της τροφής στην απορρόφηση φαρμάκων σε ενήλικες μετά από τη χορήγηση του γεύματος που χρησιμοποιείται για να επάγει την περίοδο πέψης στις μελέτες βιοδιαθεσιμότητας/βιοϊσοδυναμίας (πρότυπο γεύμα) σε σχέση με τη χορήγηση βρεφικού γάλακτος.
• Η ανάπτυξη και η αξιολόγηση φυσιολογικών φαρμακοκινητικών μοντέλων για την περιγραφή της συμπεριφοράς των φαρμάκων σε ενήλικες και η προέκταση αυτών των μοντέλων στην πρόβλεψη της συμπεριφοράς των φαρμάκων σε βρέφη και παιδιά λαμβάνοντας υπόψη τις διαφορές στις συνθήκες χορήγησης.
• Ο σχεδιασμός μιας μελέτης σε σκύλους για τη διερεύνηση της χρησιμότητας του μοντέλου του σκύλου σε συνδυασμό με φυσιολογικά φαρμακοκινητικά μοντέλα στην αξιολόγηση per os χορηγούμενων παιδικών φαρμακευτικών προϊόντων και σύγκριση της χρησιμότητας αυτών των δεδομένων σε σχέση με τα δεδομένα από την κλινική μελέτη.
Οκτώ υγιείς ενήλικοι άνδρες εθελοντές συμμετείχαν σε μια τυχαιοποιημένη, απλής δόσης, τριών φάσεων, διασταυρωτή μελέτη. Εναιώρημα παρακεταμόλης και εναιώρημα ιβουπροφαίνης συγχορηγήθηκαν σε τρεις διαφορετικές συνθήκες: στη διαπεπτική περίοδο και στην περίοδο πέψης, όπως ορίζονται από τις κανονιστικές αρχές και υπό συνθήκες που προσομοιώνουν την περίοδο πέψης σε βρέφη (συγχορήγηση των φαρμάκων με βρεφικό γάλα). Παρόμοιες συνθήκες εφαρμόστηκαν στο σχεδιασμό μιας διερευνητικής μελέτης βιοδιαθεσιμότητας σε έξι Beagle σκύλους.
Για τη μοντελοποίηση των φαρμακοκινητικών δεδομένων που συλλέχθηκαν από ενήλικες και σκύλους αναπτύχθηκαν φυσιολογικά φαρμακοκινητικά μοντέλα και διερευνήθηκε η χρησιμότητά τους στην πρόβλεψη της συμπεριφοράς των φαρμάκων σε βρέφη και παιδιά χρησιμοποιώντας τα δεδομένα από τις διαφορετικές συνθήκες χορήγησης κάθε μελέτης. Η ανάπτυξη των μοντέλων πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας το λογισμικό GastroPlus ™ V9.7. Η χρησιμότητα των μοντέλων που αναπτύχθηκαν για την πρόβλεψη των συγκεντρώσεων στο αίμα σε βρέφη και παιδιά αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας δεδομένα από τη βιβλιογραφία μετά από per os χορήγηση της παρακεταμόλης και της ιβουπροφαίνης σε ηλικιακές ομάδες των 2 μηνών έως 12 ετών.
Στους ενήλικες, τόσο για την παρακεταμόλη όσο και για την ιβουπροφαίνη, η απορρόφηση ήταν σημαντικά χαμηλότερη στις συνθήκες πέψης μετά από τη χορήγηση του φαρμάκου με βρεφικό γάλα από ότι στη διαπεπτική περίοδο για τουλάχιστον 3 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου, σε αντίθεση με τις συνθήκες πέψης με πρότυπο γεύμα. Για την παρακεταμόλη, επιτυχείς προσομοιώσεις των επιπέδων συγκέντρωσης στο πλάσμα στα βρέφη επιτεύχθηκαν μετά την προέκταση των δεδομένων της διαπεπτικής περιόδου και των συνθηκών πέψης με βρεφικό γάλα σε υγιείς ενήλικες. Για την ιβουπροφαίνη, επιτυχείς προβλέψεις επιτεύχθηκαν με τη χρήση του μοντέλου που βασίζεται σε δεδομένα που συλλέχθηκαν από ενήλικες κατά τη διαπεπτική περίοδο ή χρησιμοποιώντας δεδομένα από τις συνθήκες πέψης ανάλογα με τις υπό εξέταση ηλικιακές ομάδες, δηλαδή, βρεφικό γάλα για βρέφη και πρότυπο γεύμα για παιδιά. Για την παρακεταμόλη και για την ιβουπροφαίνη, τα δεδομένα που συλλέχθηκαν από τους σκύλους κατά τη διαπεπτική περίοδο και την περίοδο πέψης μετά τη χορήγηση βρεφικού γάλακτος χρησιμοποιήθηκαν με επιτυχία στην ανάπτυξη των φυσιολογικών φαρμακοκινητικών μοντέλων και στην προέκτασή τους στην πρόβλεψη των επιπέδων στο αίμα για τις ηλικιακές ομάδες των βρεφών και των παιδιών. Παρά τις διαφορές που παρατηρούνται στα αποτελέσματα με τη χρήση των μοντέλων που βασίζονται σε δεδομένα που έχουν συλλεγεί από υγιείς ενήλικες και από σκύλους, το μοντέλο που βασίζεται στους σκύλους φαίνεται κατάλληλο για την αρχική αξιολόγηση παιδικών φαρμακευτικών προϊόντων στα στάδια της ανάπτυξης φαρμάκων, όταν χρησιμοποιούνται δεδομένα από τη διαπεπτική περίοδο ή/και μετά τη χορήγηση του πρότυπου γεύματος.
Τα δεδομένα από την παρούσα κλινική μελέτη υποδεικνύουν ότι, ακόμη και για φάρμακα με μη προβληματική απορρόφηση που χορηγούνται σε απλές μορφές, η αξιολόγηση της επίδραση της τροφής στα βρέφη μπορεί να μην είναι επαρκής όταν εφαρμόζεται το πρωτόκολλο που προτείνουν οι κανονιστικές αρχές για την επίδραση της τροφής σε ενήλικες. Η καλύτερη κατανόηση των αλλαγών στη φυσιολογία των παιδικών ηλικιακών ομάδων και οι εξαρτώμενες από την ηλικία διαδικασίες μετά την απορρόφηση θα μπορούσαν να βελτιώσουν τα in silico εργαλεία.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Θετικές Επιστήμες
Λέξεις-κλειδιά:
κλινική μελέτη, μελέτη σε σκύλους, απορρόφηση φαρμάκων από το στόμα, παιδικοί πληθυσμοί, επίδραση τροφής, φυσιολογικά φαρμακοκινητικά μοντέλα
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
236
