Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Μπριάνα Δέσποινα, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Μαλαμίτση-Πούχνερ Αριάδνη, Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Μπούτσικου Θεοδώρα, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Παπαευαγγέλου Βασιλική, Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Mantzoros Christos, Καθηγητής, Harvard Medical School, USA
Christou Helen, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Harvard Medical School, USA
Αττιλάκος Αχιλλέας, Αναπληρωτής Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Περίληψη:
Η διατριβή αποτελείται από το ΓΕΝΙΚΟ και το ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ
Το Γενικό μέρος αποτελείται από τα εξής κεφάλαια:
I. Αύξηση του εμβρύου
Γίνεται σύντομη περιγραφή των τριών φάσεων της εμβρυϊκής αύξησης. Ακολουθεί περιγραφή του προσδιορισμού της ηλικίας κύησης και των καμπύλων εμβρυϊκής αύξησης.
II. Διαταραχές της ενδομήτριας αύξησης
Στο συγκεκριμένο κεφάλαιο αναλύονται ξεχωριστά, αρχικά για τα νεογνά με ενδομήτρια υπολειπόμενη αύξηση (ΕΥΑ) και εν συνεχεία για τα μεγάλου βάρους γέννησης για την ηλικία κύησης (ΜΒΓ) νεογνά, τα ακόλουθα:
Δίδονται ο ορισμός της ΕΥΑ [τονίζεται η διάκριση αυτής από το μικρό για την ηλικία κύησης νεογνό (small for gestational age - SGA) και η περιγραφή των δύο διακριτών τύπων ΕΥΑ (συμμετρικά και ασύμμετρου τύπου νεογνά)] και ο ορισμός των ΜΒΓ νεογνών και παρατίθενται επιδημιολογικά στοιχεία. Στη συνέχεια, αναλύεται εκτενώς η αιτιολογία των εν λόγω διαταραχών, καθώς και η διαγνωστική προσέγγιση αυτών με κλινικές και απεικονιστικές μεθόδους. Ακολουθεί σύντομη περιγραφή της κλινικής εικόνας και αντιμετώπισης, καθώς και των άμεσων και μακροπρόθεσμων επιπλοκών/ διαταραχών που σχετίζονται με τις διαταραχές της ενδομήτριας αύξησης.
III. Η θεωρία της «Αναπτυξιακής Προέλευσης των Χρόνιων Παθήσεων»
Στο κεφάλαιο αυτό περιγράφονται αρχικά οι επιδημιολογικές μελέτες-μελέτες παρατήρησης που συσχετίζουν την ΕΥΑ, αλλά και τη μακροσωμία/ ΜΒΓ με εμφάνιση παχυσαρκίας και καρδιομεταβολικών επιπλοκών κατά τη μετέπειτα ζωή. Ακολουθούν οι μηχανιστικές μελέτες, οι οποίες αξιοποιώντας πειραματικά μοντέλα ΕΥΑ και ΜΒΓ/ μακροσωμικών νεογνών, καταδεικνύουν τον ρόλο του εμβρυικού προγραμματισμού του λιπώδους ιστού στην εμφάνιση δυσμενών επιπλοκών κατά τη μετέπειτα ζωή.
IV. Λιπώδης ιστός
Στο συγκεκριμένο κεφάλαιο γίνεται αναφορά στην εμβρυολογική προέλευση, ανατομία και κατανομή του λιπώδους ιστού στο αναπτυσσόμενο έμβρυο. Επιπλέον, αναλύεται η διαδικασία της αδιπογένεσης και βασικά στοιχεία φυσιολογίας του λιπώδους ιστού.
V. Λιποκυτταροκίνες
Στο τελευταίο κεφάλαιο του γενικού μέρους περιγράφονται οι λιποκυτταροκίνες Λιποκαλίνη-2, Preadipocyte factor-1 (Pref-1) και Fatty Acid-binding Protein 4 (FABP4).
Το Ειδικό μέρος περιλαμβάνει τα ακόλουθα κεφάλαια:
ΙΙ-ΙΙΙ. Υπόθεση-Σκοπός
Η μελέτη στηρίχτηκε στην υπόθεση ότι οι λιποκυτταροκίνες LCN2, Pref-1 και FABP4 πιθανώς να εμπλέκονται και να διαδραματίζουν ουσιώδη ρόλο τόσο στην εμβρυική αύξηση, όσο και στην αύξηση του βρέφους. Συνεπώς, οι εμβρυικές συγκεντρώσεις τους που κυκλοφορούν στο αίμα του ομφαλίου λώρου και ανιχνεύονται στον ορό/ πλάσμα, καθώς και οι συγκεντρώσεις τους στο μητρικό γάλα, ενδεχομένως να διαφοροποιούνται σε κυήσεις με διαταραχές της ενδομήτριας αύξησης. Για το σκοπό αυτό προσδιορίστηκαν οι συγκεντρώσεις των παραπάνω λιποκυτταροκινών, καθώς και οι μεταβολές στις κυκλοφορούσες συγκεντρώσεις τους σε κυήσεις με διαταραχές της εμβρυικής αύξησης, στο αίμα του ομφαλίου λώρου κατά τον τοκετό (εμβρυική κατάσταση), στο αίμα της μητέρας (στο 1ο στάδιο του τοκετού ή πριν τη χορήγηση αναισθησίας σε περίπτωση καισαρικής τομής), καθώς και στο μητρικό γάλα (ΜΓ) την 3η - 4η ημέρα μετά τον τοκετό. Επιπρόσθετα, στο πλαίσιο διερεύνησης του ρόλου του λιπώδους ιστού στην παθογένεση και την παθοφυσιολογία διαφόρων νοσημάτων, μελετήθηκε τόσο κλινικά όσο και σε πειραματικό μοντέλο η εμπλοκή των λιποκυτταροκινών στην πνευμονική αρτηριακή υπέρταση.
IV-V. Υλικό και μέθοδος
Στη μελέτη συμπεριελήφθησαν συνολικά 80 τελειόμηνα νεογνά μονήρων κυήσεων, καθώς και οι μητέρες τους. Από τα 80 νεογνά, 40 είχαν κανονικό βάρος γέννησης για την ηλικία κύησης (ΚΒΓ), 20 παρουσίαζαν ενδομήτρια υπολειπόμενη αύξηση (ΕΥΑ) και 20 είχαν μεγάλο βάρος γέννησης για την ηλικία κύησης (ΜΒΓ). Για κάθε κύηση της μελέτης συλλέχθηκε αίμα από τον διπλά απολινωμένο ομφάλιο λώρο - που αντανακλά την εμβρυική κατάσταση- όσο και αίμα από τη μητέρα κατά το πρώτο στάδιο του τοκετού ή πριν τη χορήγηση αναισθησίας στις περιπτώσεις εκλεκτικής καισαρικής τομής. Επίσης, από κάθε υπό μελέτη κύηση ελήφθη γάλα από τη θηλάζουσα μητέρα την 3η ή 4η ημέρα μετά τον τοκετό. Ακολούθησε προσδιορισμός - με ενζυμική ανοσομετρική μέθοδο (ΕLISA) - των υπό μελέτη ουσιών και στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων.
VII. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ
Λιποκαλίνη 2, (LCN2)
• Οι συγκεντρώσεις της LCN2 στον ορό αίματος ομφάλιου λώρου βρέθηκαν στατιστικά σημαντικά υψηλότερες συγκριτικά με τις συγκεντρώσεις του ορού αίματος των μητέρων και με τις συγκεντρώσεις του μητρικού γάλακτος
• Στατιστικά σημαντικές διαφορές εντοπίστηκαν μεταξύ των συγκεντρώσεων της LCN2 στον ορό αίματος ομφαλίου λώρου μεταξύ των τριών ομάδων. Πιο συγκεκριμένα, οι συγκεντρώσεις της LCN2 ήταν σημαντικά υψηλότερες στην ομάδα των ΕΥΑ σε σύγκριση με την ομάδα των ΜΒΓ.
• Παρατηρήθηκε τάση προς αυξημένες συγκεντρώσεις της LCN2 στην ομάδα των νεογνών με ΕΥΑ σε σύγκριση με την ομάδα των ΚΒΓ νεογνών, ωστόσο, αυτή δεν ήταν στατιστικά σημαντική.
• Παρατηρήθηκε θετική συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων της LCN2 στο αίμα ομφαλίου λώρου και της ηλικία της μητέρας, καθώς και αρνητική συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων της LCN2 και της εκατοστιαίας θέσης του βάρους γέννησης.
• Οι συγκεντρώσεις LCN2 του ορού αίματος μητέρων διέφεραν σημαντικά μεταξύ των τριών ομάδων. Συγκεκριμένα παρατηρήθηκαν υψηλότερες συγκεντρώσεις της LCN2 στις μητέρες που γέννησαν ΚΒΓ νεογνά, σε σύγκριση με εκείνες που γέννησαν ΕΥΑ και ΜΒΓ νεογνά.
• Οι συγκεντρώσεις της LCN2 του μητρικού γάλακτος δε διέφεραν μεταξύ των τριών ομάδων ενδομήτριας αύξησης.
Preadipocyte factor-1, (Pref-1)
• Οι συγκεντρώσεις του Pref-1 στον ορό του αίματος ομφάλιου λώρου βρέθηκαν σημαντικά υψηλότερες, σε σύγκριση με τις συγκεντρώσεις του ορού αίματος των μητέρων, ενώ οι συγκεντρώσεις στο γάλα της μητέρας ήταν οι χαμηλότερες.
• Οι συγκεντρώσεις Pref-1 στον ορό αίματος της μητέρας και στο μητρικό γάλα δε διέφεραν μεταξύ των τριών ομάδων ενδομήτριας αύξησης (ΕΥΑ, ΚΒΓ, ΜΒΓ).
• Οι συγκεντρώσεις του Pref-1 στον ορό αίματος ομφαλίου λώρου βρέθηκαν σημαντικά χαμηλότερες στην ομάδα των ΜΒΓ, συγκριτικά με την ομάδα των ΚΒΓ νεογνών.
• Τέλος, παρατηρήθηκε θετική συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων Pref-1 του ορού αίματος μητέρων και του μητρικού γάλακτος και αρνητική συσχέτιση μεταξύ συγκεντρώσεων Pref-1 ορού αίματος μητέρων και ορού ομφάλιου λώρου.
FABP4
• Οι συγκεντρώσεις FABP4 στον ορό αίματος ομφαλίου λώρου βρέθηκαν σημαντικά υψηλότερες στις ομάδες ΕΥΑ και ΜΒΓ, σε σύγκριση με την ομάδα των ΚΒΓ νεογνών. Επιπλέον, η συγκέντρωση FABP4 ήταν σημαντικά υψηλότερη στα πρώιμα τελειόμηνα, σε σύγκριση με τα τελειόμηνα νεογνά.
• Παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική αρνητική συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων FABP4 του ορού αίματος ομφάλιου λώρου και της ηλικίας κύησης σε όλο τον πληθυσμό της μελέτης.
• Στην ανάλυση πολυμεταβλητής λογιστικής παλινδρόμησης, παρέμεινε στατιστικά σημαντική η συσχέτιση των υψηλότερων συγκεντρώσεων FABP4 με την ΕΥΑ κατά τη γέννηση, μετά από προσαρμοσμένη ανάλυση για τον έλεγχο της επίδρασης της ηλικίας κύησης και του τόκου (πρωτοτόκος ή πολυτόκος).
• Στην ανάλυση τετραγωνικής παλινδρόμησης, παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση (σχήματος U) μεταξύ των συγκεντρώσεων FABP4 και του βάρους γέννησης.
Συνοψίζοντας τα αποτελέσματά μας συμπεραίνουμε ότι:
1. Οι αυξημένες συγκεντρώσεις LCN-2 στο αίμα ομφαλίου λώρου συγκριτικά με αυτή του ορού των μητέρων πιθανόν να αντανακλά την εμβρυική προέλευσή της LCN-2 και τον πιθανό ρόλο της στην ενδομήτρια αύξηση. Σχετικά με την αρνητική συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων της LCN2 και της εκατοστιαίας θέσης του βάρους γέννησης, θα μπορούσαμε να υποθέσουμε ότι οφείλεται σε μικρότερο αριθμό νεφρώνων/υποκλινική διαταραχή νεφρικής λειτουργίας στα νεογνά με ΕΥΑ. Οι εξαιρετικά χαμηλές συγκεντρώσεις LCN-2 στο μητρικό γάλα υποδεικνύουν ότι η έκκριση της LCN-2 από την μητρική κυκλοφορία στο μητρικό γάλα, πιθανώς δεν επηρεάζονται από παράγοντες που σχετίζονται με διαταραχές της ενδομήτριας αύξησης.
2. H συγκέντρωση Pref-1 στο αίμα ομφαλίου λώρου βρέθηκε αυξημένη συγκριτικά με αυτή του ορού των μητέρων, γεγονός που πιθανώς υποδηλώνει την εμβρυική του προέλευση και τον πιθανό ρόλο του στην ενδομήτρια αύξηση. Η εξαιρετικά χαμηλή συγκέντρωση Pref-1 στο μητρικό γάλα πιθανώς να συμβάλλει στην προστατευτική επίδρασή του έναντι μεταβολικών επιπλοκών, ενώ παράλληλα η θετική συσχέτιση των συγκεντρώσεων αυτών με εκείνες του μητρικού ορού υποδηλώνουν την πιθανή μεταφορά του από την κυκλοφορία στο μαζικό αδένα. Τέλος, οι συγκεντρώσεις του Pref-1 στον ορό αίματος ομφαλίου λώρου βρέθηκαν σημαντικά χαμηλότερες στην ομάδα των ΜΒΓ, συγκριτικά με την ομάδα των ΚΒΓ νεογνών.
3. Οι αυξημένες συγκεντρώσεις FABP4 στα μακροσωμικά, αλλά και στα νεογνά με ΕΥΑ και η συσχέτιση (σχήματος U) μεταξύ των συγκεντρώσεων FABP4 και του βάρους γέννησης, πιθανώς να καθιστούν τα επίπεδα της FABP4 ως πιθανό βιοδείκτη με προγνωστική αξία για την εμφάνιση πιθανών καρδιαγγειακών νοσημάτων στην ενήλικο ζωή.
Περαιτέρω μελέτες είναι αναγκαίες, προκειμένου να διερευνηθεί ο ρόλος των νεότερων λιποκυτταροκινών στην ενδομήτρια αύξηση.
Λέξεις-κλειδιά:
Λιποκυτταροκίνες, Ενδομήτρια αύξηση, Νεογνά, Preadipocyte factor-1, Λιποκαλίνη 2, Fatty Acid-binding Protein 4, Υπολειπόμενη ενδομήτρια αύξηση, Μεγάλου βάρους γέννησης νεογνά, Μικρά για την ηλικία κύησης νεογνά
