Μονάδα:
Τμήμα ΙατρικήςΒιβλιοθήκη Επιστημών Υγείας
Ημερομηνία κατάθεσης:
2023-05-13
Συγγραφέας:
Γαραντζιώτης Παναγιώτης
Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Βασιλόπουλος Δημήτριος, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Μπούμπας Δημήτριος, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Μπερτσιάς Γεώργιος, Αναπληρωτής Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Κρήτης
Μαυραγάνη Κλειώ, Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Φανουριάκης Αντώνιος, Επίκουρος Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Σιδηρόπουλος Πρόδρομος, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Κρήτης
Βεργίνης Παναγιώτης, Αναπληρωτής Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Κρήτης
Πρωτότυπος Τίτλος:
Genomic analysis of systemic lupus erythematosus: Targeted transcriptional analysis for diagnostics and personalized immunotherapy
Γλώσσες διατριβής:
Αγγλικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Γενωμική Ανάλυση στο Συστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο: Στοχευμένη Ανάλυση του Μεταγραφώματος για Διάγνωση και Εξατομικευμένη Θεραπεία
Περίληψη:
Ο Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ) είναι ένα πολύπλοκο, αυτοάνοσο νόσημα, που μπορεί να προσβάλει πολλαπλά όργανα. Παρά τη σημαντική πρόοδο στην κατανόηση των μηχανισμών του νοσήματος, η διάγνωση είναι κλινική και η απόκριση στη θεραπεία παραμένει εμπειρική και για σημαντικό αριθμό ασθενών μη ικανοποιητική. Ενώ τα ισχύοντα κριτήρια ταξινόμησης της νόσου και ο δείκτης SLEDAI, αδυνατούν να προβλέψουν την πρόγνωση ή την ανταπόκριση στη θεραπεία, υπογραμμίζοντας την επιτακτική ανάγκη για τη μοριακή ταξινόμηση των ασθενών με ΣΕΛ. Η εκσεσημασμένη ετερογένεια των κλινικών εκδηλώσεων σε συνδυασμό με την ποικιλία διαταραχών που έχουν αναγνωριστεί σε κυτταρικό και μοριακό επίπεδο ευθύνονται για αρνητικά αποτελέσματα πολλών κλινικών μελετών στο ΣΕΛ.
Στη μελέτη μας, ταξινομήσαμε τους ασθενείς με ΣΕΛ, σύμφωνα με τα διακριτά τους μοριακά αποτυπώματα στο περιφερικό αίμα, ανεξάρτητά από τις κλινικές τους εκδηλώσεις. Ειδικότερα, αναλύσαμε τις μεταγραφικές υπογραφές του περιφερικού αίματος 120 ασθενών με μέτριο ή σοβαρό ΣΕΛ. Εφαρμόζοντας ανάλυση δικτύων συνέκφρασης γονιδίων, προσδιορίσαμε ομάδες γονιδίων (module) που εμφανίζουν κοινά πρότυπα έκφρασης και εξετάσαμε το βαθμό έκφρασης της κάθε ομάδας γονιδίων στο μεταγραφώμα του κάθε ασθενούς. Στη συνέχεια, χρησιμοποιώντας ιεραρχική συσσωρευτική μέθοδο ταξινόμησης, προσδιορίσαμε μοριακούς ενδοτύπους ασθενών με βάση το βαθμό έκφρασης της κάθε ομάδας γονιδίων. Εντοπίσαμε τον ενδότυπο “Ουδετερόφιλο”, ο οποίος σχεδόν αποκλειστικά περιελάμβανε ασθενείς με ενεργό νεφρίτιδα Λύκου, ενώ υπογραφές χυμικής ανοσίας και ιντερφερόνης τύπου Ι προεξάρχουν στον ενδότυπο “Β κύτταρο”. Παρουσία γονιδιακών υπογραφών ενδεικτικών δυσλειτουργίας των μιτοχονδρίων αποτελεί διακριτό χαρακτηριστικό του ενδοτύπου “Μεταβολισμός”. Διαταραχές των μονοπατιών της μακροαυτοφαγίας και της σηματοδότησης μέσω τύπου Toll υποδοχέων ήταν ενδεικτικές του ενδότυπου “Αυτοφαγία”. Τέλος, υπογραφές ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων και αιμόστασης χαρακτήριζαν τον ενδότυπο “Αιμόσταση”. Στη συνέχεια, χρησιμοποιώντας τη γονιδιακή υπογραφή κάθε ενδοτύπου ως βάση και εκμεταλλευόμενοι μια από τις μεγαλύτερες βάσεις γονιδιακών υπογραφών φαρμάκων (iLINCS), αναπτύξαμε έναν υπολογιστικό αλγόριθμο πρόβλεψης θεραπείας, με σκοπό να προτείνουμε θεραπείες που αντιστρέφουν εξατομικευμένα τις μεταγραφικές διαταραχές των ασθενών. Η βορτεζομίμπη ενδεχομένως αντιστρέφει πιο αποτελεσματικά τις μεταγραφικές διαταραχές των ασθενών του ενδότυπου “Ουδετερόφιλο”. Οι ασθενείς που ανήκουν στον ενδότυπο “Β κύτταρο” ενδεχομένως ωφελούνται περισσότερο από θεραπεία με την αζαθειοπρίνη ή ιξαζομίμπη, ενώ η φοσταματινίμπη μπορεί να θεωρηθεί θεραπευτική επιλογή για τους ασθενείς του ενδοτύπου “Μεταβολισμός”.
Προκειμένου να προτείνουμε νέες θεραπείες του ΣΕΛ, που ενδεχομένως στοχεύουν τις μεταγραφικές υπογραφές του κάθε ενδοτύπου, πραγματοποιήσαμε μία εξατομικευμένη μελέτη επαναστόχευσης φαρμάκων. Εφαρμόζοντας δύο ανεξάρτητες – μία αναστροφής μεταγραφικής υπογραφής και μία βασισμένη στο μοριακό δίκτυο- στρατηγικές επαναστόχευσης φαρμάκων, προτείναμε θεραπείες που ενδεχομένως αντιστρέφουν τις μεταγραφικές διαταραχές των μονοκυττάρων στο ΣΕΛ.
Τέλος, εφαρμόζοντας μία συνδυασμένη μεταγραφική ανάλυση στο ποντικό και τον άνθρωπο, προσδιορίσαμε μία γονιδιακή υπογραφή ενδεικτική νεφρίτιδας Λύκου στο πειραματικό μοντέλο ποντικού για ΣΕΛ, η οποία προβλέπει με ακρίβεια την ανάπτυξη νεφρίτιδας Λύκου.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Επιστήμες Υγείας
Λέξεις-κλειδιά:
Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, Μοριακή ταξινόμηση
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
76
