Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Πουλή Νικολαΐς Καθηγήτρια ΕΚΠΑ (επιβλέπουσα), Μαράκος Παναγιώτης Καθηγητής ΕΚΠΑ, Μικρός Εμμανουήλ Καθηγητής ΕΚΠΑ
Περίληψη:
Στην παρούσα Διδακτορική Διατριβή περιγράφεται ο σχεδιασμός και η σύνθεση νέων
υποκατεστημένων πυραζολοπυριδινών, καθώς και η φαρμακολογική τους αξιολόγηση ως
προς την κυτταροτοξική τους δράση και την αναστολή πρωτεϊνικών κινασών.
Τα μόρια που συντέθηκαν διακρίνονται σε τρείς ενότητες: στα παράγωγα της
πυραζολο[3,4-c] πυριδίνης, υποκατεστημένα με διάφορες αρυλαμινομάδες στη θέση
7, που φέρουν επιπλέον 5-χλωρο-, 5-κυανο-, 5-αρυλαμινομεθυλο- ή
5-αλκυλαμινομεθυλομάδα, και στα αντίστοιχα 3-φαινυλο- και 3-ισοπροπυλοανάλογα.
Η σύνθεση των παραγώγων της πρώτης ενότητας πραγματοποιήθηκε με τη χρήση ως
πρώτων υλών του Ν-(2-χλωρο-4-μεθυλοπυριδιν-3-υλ)ακεταμιδίου και του Ν-(2-χλωρο-
4-μεθυλοπυριδιν-5-υλ) ακεταμιδίου, τα οποία παρασκευάστηκαν από εμπορικά
διαθέσιμες πικολίνες με σειρά χημικών μετατροπών. Για τα παράγωγα που φέρουν
5-χλωρο-υποκατάσταση ακολούθησε ενδομοριακή κύκλωση του 3-ακεταμιδίου προς τη
5-χλωροπυραζολο[3,4-c]πυριδίνη, οξείδωση προς το αντίστοιχο Ν-οξείδιο και
μετάθεση αυτού προς το 5,7-διχλωροπαράγωγο. Στη συνέχεια έγινε υποκατάσταση με
αρυλαμινομάδα στην 7-θέση και αφαλογόνωση. Για τη λήψη των 5-κυανοπαραγώγων
πραγματοποιήθηκε μετάθεση του Ν-οξειδίου του 5-ακεταμιδίου και ενδομοριακή
κύκλωση προς την 5-κυανο-7-χλωροπυραζολο[3,4-c]πυριδίνη. Κατόπιν έγινε
υποκατάσταση στην 7-θέση και αναγωγική αμίνωση για την παρασκευή των 5-αρυλο- ή
αλκυλαμινομεθυλο πυραζολοπυριδινών.
Στα μόρια της δεύτερης ενότητας ακολουθήθηκε ανάλογη διαδικασία για την
παρασκευή των 5-χλωροπυραζολοπυριδινών, στις οποίες μετά από ιωδίωση στην
3-θέση και προστασία του πυραζολικού αζώτου εισήχθη η 3-φαινυλομάδα με σύζευξη
τύπου Suzuki. Από το προϊόν αυτό προέκυψαν τα 5-χλωροανάλογα, αλλά και τα
5-κυανοανάλογα, με εισαγωγή της κυανομάδας στην 5-θέση, μέσω αντίδρασης
σύζευξης με τη χρήση καταλυτών παλλαδίου.
Τα μόρια της τρίτης ενότητας παρασκευάστηκαν από κατάλληλα υποκατεστημένα
πυριδινακεταμίδια, τα οποία προέκυψαν με εισαγωγή της ισοπροπυλομάδας με
αντίδραση οργανολιθιακού επί της προστατευμένης 2-αμινο-4-πικολίνης. Στη
συνέχεια ακολουθήθηκε ανάλογη συνθετική προσέγγιση για τη λήψη των
υποκατεστημένων 3-ισοπροπυλο πυραζολοπυριδινών.
Τα νέα μόρια αξιολογήθηκαν ως προς την κυτταροτοξική τους δράση έναντι δέκα
ανθρώπινων καρκινικών κυτταρικών σειρών. Σημαντικός αριθμός παραγώγων έδειξε
αξιόλογη δραστικότητα, παρουσιάζοντας τιμές IC50 0.38 - 12 μΜ, με τα
δραστικότερα να ανήκουν στην κατηγορία των 3-φαινυλοπυραζολοπυριδινών.
Προκαταρτικά πειράματα αναστολής της κινάσης PI3K έδειξαν ότι τα μόρια με
κυτταροτοξική δράση ήταν επίσης καλοί αναστολείς του ενζύμου.
Λέξεις-κλειδιά:
Σχεδιασμός, Σύνθεση, Πυραζολοπυριδίνες, Αναστολείς, Κινάσες
