Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Σπύρος Ευθυμιόπουλος, Αναπληρωτής Καθηγητής Επιβλέπων
Περίληψη:
ΠΕΡΙΛΗΨΗ
Στην εργασία αυτή γίνεται μια προσπάθεια κατανόησης του νευροπροστατευτικού
ρόλου του γονιδίου Nurr1, το οποίο είναι ένας μεταγραφικός παράγοντασς και έχει
συσχετιστεί με τη νόσο Πάρκινσον. Χρησιμοποιήθηκαν ημίζυγα ποντίκια για το
γονίδιο Nurr1 (αφού τα ομόζυγα είναι μη βιώσμα) και ο νηματώδης C. elegans, που
o Knock out οργανισμός για το ορθόλογο γονίδιο nhr6 είναι βιώσιμος. Οι
οργανισμοί αυτοί μελετήθηκαν συμπεριφορικά και φαρμακολογικά. Για την
φαρμακολογία, χρησιμοποιήθηκαν δύο ουσίες (BRF-001 στα ποντίκια και XCT στους
νηματώδεις) οι οποίες έχουν δείξει σε κυτταρικές σειρές ότι ενεργοποιούν το
Nurr1 μέσω ετεροδιμερών Nurr1/RXR και έχουν νευροπροστατευτική δράση. Πιο
συγκεκριμένα, γηραιά ποντίκια ετερόζυγα για το γονίδιο Nurr1 και ποντίκια
αγρίου τύπου υποβλήθηκαν σε συμπεριφορικά τεςτ ειδικά σχεδιασμένα για να
καταδεικνύουν ντοπαμινεργική λειτουργία. Κατ’ αυτόν τον τρόπο θέλαμε να
διερευνήσουμε κατά πόσον εντοπίζεται κάποια ευαισθησία στο ντοπαμινεργικό
σύστημα των ημίζυγων ποντικών έναντι των ποντικών αγρίου τύπου. Στα
συμπεριφορικά τεστ pole test, beam test και rearing δεν φάνηκε να υπάρχει
διαφορά κατά την εκτέλεσή τους στις δύο ομάδες ποντικών. Ωστόσο κατά την μελέτη
κινητικότητας των δυο στελεχών ποντικών πριν και μετά την χορήγηση αμφεταμίνης,
δείχτθκε ότι τα ημίζυγα ποντίκια είναι πιο υπερκινητικά πριν, και πολύ
περισσότερο μετά την χορήγηση αμφεταμίνης, από τα ποντίκια αγρίου τφπου.
Παράλληλα, μελετήθηκε in vivo η δράση της ουσίας BRF σε νεαρά ποντίκια αγρίου
τύπου μέσω των συμπεριφορικών τεστ Activity box και Rotarod performance όπου
δεν βρέθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές. Ταυτόχρονα, μελετήθηκε και το
ορθόλογο γονίδιο του Nurr1 (nhr6) στον νηματώδη C. elegans. Στoν νηματώδη, έχει
ήδη ταυτοποιηθεί η λειτουργία του γονιδίου αυτού, που σχετίζεται με την δόμηση
των αναπαραγωγικών οργάνων (σπερμαθήκα) και την ομαλή διεξαγωή της
αναπαραγωγής. Ωστόσο, φάνηκε ενδιαφέρον να μελετηθεί η κινητικότητα του Knock
out σκουληκιού έναντι αυτής του αγρίου τφπου. Δείξαμε ότι τελικά όντως τα Knock
out σκουλήκια είναι πιο υποκινητικά από τα αγρίου τύπου. Παράλληλα, μελετήθηκε
η δράση της ουσίας XCT στην αναπαραγωγική ικανότητα των knock out σκουληκιών
και αγρίου τύπου. Από τα αποτελέσματα του πειράματος φάνηκε ότι το XCT όντως
επηρεάζει την αναπαραγωγική ικανότητα των σκουληκι
ών αγρίου τύπου και εμπλέκεται στο μονοπάτι μεταγωγής σήματος που ςυμμετέχει το
nhr6 ενδεχομένως μέσω δημιουργίας ετεροδιμερών με πρωτεϊνες ανάλογες του RXR.
Συμπερασματικά, είναι πιθανό, η αύξηση της λειτουργείας του Nurr1 μέσω ενώσεων
που ενεργοποιούν το Nurr1/RXR να έχουν νευροπροστατευτικές ιδιότητες και
χρήσιμες για την νόσο του Πάρκινσον.
Λέξεις-κλειδιά:
Πάρκινσον, Συμπεριφορικές διαδικασίες, Σκουλήκια, Ποντίκια, Κινητικότητα
