Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Ιωάννα Ανδρεάδου, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Τμήμ. Φαρμακευτικής ΕΚΠΑ,
Εμμανουήλ Μικρός, Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής ΕΚΠΑ
Περίληψη:
H Δοξορουβικίνη (DXR) είναι ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο αντικαρκινικό φάρμακο όμως η δράση του συνοδεύεται από καρδιοτοξικότητα η οποία μπορεί να καταλήξει σε μη αντιστρεπτή καρδιακή ανεπάρκεια. Η Λεβοσιμεντάνη (LEVO) είναι ένα φάρμακο με ινότροπη και αγγειοδιασταλτική δράση, ενδείκνυται για τη βραχυχρόνια θεραπεία της σοβαρής χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας, καθώς επίσης και σε περιπτώσεις ό-που η συμβατική θεραπεία κρίνεται αναποτελεσματική.
Στην παρούσα εργασία, μελετάται η δράση της λεβοσιμεντάνης (LEVO) στην χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, σε σχέση με την καρδιοτοξικότητα που επάγεται από την δοξορουβικίνη (DXR). Η εργασία αναφέρεται στην μεταβονομική ανάλυση, με την χρήση NMR, του μυοκαρδιακού ιστού επίμυων μετά από συνδυασμένη χορήγηση λεβοσιμεντάνης και δοξορουβικίνης.
Για την μελέτη χρησιμοποιήθηκαν 40 αρσενικοί Wistar επίμυες οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε 5 ομάδες. Στην ομάδα Control χορηγήθηκε μόνο N/S 0.9% 10mL/kg i.p, στην ομάδα DXR χορηγήθηκε DXR 20 mg/kg, i.p., στην ομάδα DXR+LEVOA χορηγήθηκε LEVO 12 μg/kg i.p. και στη συνέχεια DXR 20 mg/kg, i.p., στην ομάδα DXR+LEVOB χορηγήθηκε LEVO 24 μg/kg i.p. και στη συνέχεια DXR 20 mg/kg, i.p, στην ομάδα DXR+LEVOB+5-Υδροξυδεκανοϊκό οξύ (5-HD) χορηγήθηκε LEVO 24 μg/kg i.p. και στη συνέχεια DXR 20 mg/kg, i.p, το 5-HD χορηγείται και τις τρεις μέρες του πειράματος σε δόση 40 mg/kg*d i.p. με την πρώτη δόση να χορηγείται αμέσως πριν την LEVO και την DXR.
Σε όλους τους επίμυες, μετά την ολοκλήρωση του πρωτοκόλλου χορηγήσεων (DXR, LEVO, 5-HD & N/S) και ενόσω βρίσκονταν υπό αναισθησία πραγματοποιήθηκε ηχοκαρδιογράφημα, έπειτα θωρακοτομή και απομάκρυνση του μυοκαρδίου. Στην συνέχεια ακολούθησε εκχύλιση των μυοκαρδιακών ιστών (σύστημα CHCl3/MeOH/H2O) και προσδιορισμός των μεταβολικών τους προφίλ με την χρήση Πυρηνικού Μαγνητικού Συντονισμού (NMR) όπως και πολυπαραμετρικής στατιστικής ανάλυσης στα υδατικά εκχυλίσματα τους.
Τα αποτελέσματα μετά από ανάλυση του μεταβολικού προφίλ των πειραματόζωων έδειξαν ότι η συγχορήγηση DXR και LEVO μεταβάλλει τους ενεργειακούς μεταβολίτες (ATP, ADP, AMP, IMP & Inosine), καθώς και μεταβολίτες σχετικούς με την γλυκόλυση (glucose, alanine, lactate). Παρατηρείται η μείωση του NAD+ και αύξηση του νικοτιναμιδίου. Τα διακλαδισμένα αμινοξέα leucine, valine, isoleucine είναι αυξημένα σε όλες τις ομάδες σε σχέση με τα control.
Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι η λεβοσιμεντάνη μπορεί να επάγει μιτοχονδριακά μεταβολικά μονοπάτια διάσωσης με την μεταβολή του λόγου NAD+/niacinamide τα οποία σχετίζονται με την προστασία των καρδιομυοκυττάρων ενώ ταυτόχρονα μεταβάλλονται οι ενεργειακοί μεταβολίτες. Παράλληλα αναστέλλει την αναερόβια γλυκόλυση που επάγεται από την δοξορουβικίνη, ενώ δεν καταφέρνει να αναστείλει τον πιθανό καταβολισμό των πρωτεϊνών του μυοκαρδίου.
Λέξεις-κλειδιά:
Δοξορουβικίνη, Λεβοσιμεντάνη, 5-Υδροξυδεκανοϊκό οξύ, Μεταβονομική, Καρδιοτοξικότητα, Καρδιοπροστασία
