Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Κωνσταντίνος Δεμέτζος, Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών (ΕΚΠΑ)
Μαριλένα Βλάχου-Κωνσταντινίδου, Επίκουρη Καθηγήτρια, Τμήμα Φαρμακευτικής, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών (ΕΚΠΑ)
Αστέριος Πίσπας, Διευθυντής Ερευνών - Ερευνητής Ά, Ινστιτούτο Θεωρητικής και Φυσικής Χημείας, Εθνικό Ίδρυμα Ερευνών (ΕΙΕ)
Περίληψη:
Τα λιποσώματα αποτελούν μια από τις πιο ενδιαφέρουσες κατηγορίες νανοσυστημάτων μεταφοράς φαρμακομορίων, παρέχοντας την κατάλληλη ποσότητα του φαρμακομορίου στο κατάλληλο σημείο εντός του οργανισμού (πάσχοντες ιστούς). Επειδή όμως τα συμβατικά λιποσώματα παρουσιάζουν ορισμένα μειονεκτήματα, που μειώνουν τη θεραπευτική τους αποτελεσματικότητα, έχουν αναπτυχθεί εξελιγμένες μορφές λιποσωμάτων, που είναι ευαίσθητες σε περιβαλλοντικά ερεθίσματα (stimuli-sensitive liposomes), όπως η κατηγορία των pH-ευαίσθητων λιποσωμάτων. Πιο συγκεκριμένα, o συνδυασμός φωσφολιπιδίων και pH-αποκρινόμενων πολυμερών οδηγεί σε χιμαιρικά προηγμένα νανοσυστήματα μεταφοράς φαρμακομορίων, παρέχοντας pH-ευαίσθητα λιποσώματα. Αναλυτικά, τα pH-ευαίσθητα λιποσώματα παραμένουν σταθερά στο φυσιολογικό pH (7.4), αλλά αποσταθεροποιούνται αποκρινόμενα στις μεταβολές του περιβαλλοντικού pH, μεταβάλλοντας δραματικά τη διαμόρφωσή τους και αποδεσμεύοντας εν τέλει το περιεχόμενό τους. Παρουσιάζουν αυξημένο χρόνο ημιζωής στο πλάσμα, αλλά και αυξημένη στόχευση αποκλειστικά προς τους παθολογικούς ιστούς, καθώς υπάρχουν πολλές παθολογικές καταστάσεις, όπως οι καρκινικοί όγκοι, που παρουσιάζουν διαφορετικές τιμές pH σε σχέση με το pH των φυσιολογικών ιστών, αποτελώντας έτσι υποψήφιους στόχους των pH-ευαίσθητων λιποσωμάτων.
Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η ανάπτυξη χιμαιρικών pH-ευαίσθητων λιποσωμάτων, συνδυάζοντας το φωσφολιπίδιο υδρογονωμένης φωσφατιδυλοχολίνης σόγιας (HSPC) και το pH-αποκρινόμενο συμπολυμερές κατά συστάδες poly(n-butylacrylate)-poly(acrylic acid) (PnBA-b-PAA). Το PnBA-b-PAA είναι pH-αποκρινόμενο πολυμερές, καθώς το περιεχόμενο πολυακρυλικό οξύ [poly(acrylic acid), ΡΑΑ], φέρει μία ρυθμιστική καρβοξυλομάδα, που παραμένει πρωτονιωμένη σε όξινο pH, ενώ ιονίζεται σε βασικό ή ουδέτερο pH. Στα ανωτέρω συστήματα, ακολούθησε η ενσωμάτωση του κυτταροτοξικού βιοδραστικού μορίου της διμεθοξυκουρκουμίνης (dimethoxycurcumin, DMC), ώστε να βελτιωθούν σημαντικά μειονεκτήματά της, όπως ο γρήγορος μεταβολισμός και η χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα.
Αρχικά, παρασκευάστηκαν χιμαιρικές διπλοστοιβάδες σε διαφορετικές μοριακές αναλογίες και τιμές pH, όπου εφαρμόστηκε η Διαφορική Θερμιδομετρία Σάρωσης (Differential Scanning Calorimetry, DSC), υποδεικνύοντας μεταβολές των θερμοτροπικών τους ιδιοτήτων. Ύστερα, παρασκευάσθηκαν χιμαιρικά λιποσώματα σε διαφορετικές μοριακές αναλογίες και ακολούθησε φυσικοχημικός χαρακτηρισμός (μέγεθος, κατανομή μεγέθους και ζ-δυναμικό) σε δύο διαφορετικές τιμές pH (4.0 και 7.4), χρησιμοποιώντας τις μεθόδους Δυναμικής και Ηλεκτροφορετικής Σκέδασης Φωτός (Dynamic and Electophoretic Light Scattering, DLS/ELS). Τα χιμαιρικά λιποσώματα βρέθηκαν να διατηρούν τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά τους σε βάθος χρόνου σε pH=7.4, αλλά αποσταθεροποιήθηκαν στο όξινο pH. Επιπλέον, μελετήθηκαν τα χαρακτηριστικά ενσωμάτωσης της DMC και η αποδέσμευσή της. Η παρουσία πολυμερούς διαφοροποίησε τα χαρακτηριστικά ενσωμάτωσης της DMC, ενώ κατά τη μελέτη αποδέσμευσης, που διεξήχθη επίσης σε pH 4.0 και 7.4, τα λιποσώματα παρουσίασαν διαφορετική συμπεριφορά. Εν κατακλείδι, τα αποτελέσματα υποδηλώνουν, ότι η ενσωμάτωση της κατάλληλης ποσότητας συμπολυμερούς κατά συστάδες PnBA-b-PAA μεταβάλλει τη θερμοτροπική συμπεριφορά, συνεισφέρει στη φυσικοχημική σταθερότητα των λιποσωμάτων σε βάθος χρόνου, παρέχει pH-ευαισθησία στο σύστημα και τροποποιεί τα χαρακτηριστικά ενσωμάτωσης, καθώς και την αποδέσμευση της DMC.
Λέξεις-κλειδιά:
νανοσυστήματα, λιποσώματα, pH-ευαίσθητα, πολυμερή, διμεθοξυκουρκουμίνη
