Μονάδα:
Κατεύθυνση Οργανική Σύνθεση και Εφαρμογές της στη Χημική ΒιομηχανίαΒιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2018-10-29
Συγγραφέας:
Μόσχοβου Καλλιόπη
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Θωμάς Μαυρομούστακος, Καθηγητής, Τμήμα Χημείας, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
Πρωτότυπος Τίτλος:
Τριδιάστατες Ποσοτικές Σχέσεις Δομής - Δράσης Συζευγμάτων Ενώσεων Αμανταδίνης με Πολική Κεφαλή ως Αναστολείς της Πρωτεΐνης Μ2 του ιού της Influenza A
Γλώσσες εργασίας:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Τριδιάστατες Ποσοτικές Σχέσεις Δομής - Δράσης Συζευγμάτων Ενώσεων Αμανταδίνης με Πολική Κεφαλή ως Αναστολείς της Πρωτεΐνης Μ2 του ιού της Influenza A
Περίληψη:
Σκοπός της ερευνητικής εργασίας ήταν η in silico εύρεση νέων φαρμακευτικών ενώσεων κατά του ιού της Influenza Α.
Ο ιός της Influenza Α αποτελεί μια από τις συχνότερες αιτίες αναπνευστικών λοιμώξεων στον άνθρωπο, οι οποίες μπορεί να λάβουν τη μορφή πανδημίας με αυξημένα ποσοστά θνησιμότητας. Η αμανταδίνη ανακαλύφθηκε τη δεκαετία του ’60, ήταν το πρώτο αμινο-αδαμαντανικό ανάλογο που χρησιμοποιήθηκε ως αναστολέας του ιοντικού διαύλου της μεμβρανικής πρωτεΐνης Μ2. Η ριμανταδίνη άρχισε να χρησιμοποιείται τη δεκαετία του ’80. Από τη δεκαετία του 2010 και μετά, η εμφάνιση μεταλλάξεων, και κυρίως η μετάλλαξη S31N, προκάλεσε αντοχή στα συγκεκριμένα φάρμακα, με αποτέλεσμα η εύρεση νέων συζευγμάτων ενώσεων αμανταδίνης με πολική κεφαλή να καθίσταται ενδιαφέρον πεδίο έρευνας. Προς το παρόν οι αναστολείς της νευραναμιδάσης είναι η μόνη κατηγορία αντιγριπικών φαρμάκων που διατίθεται. Μια έντονη ερευνητική προσπάθεια από κάποιες ομάδες κατέληξε στη εύρεση της δομής συζευγμάτων ενώσεων αποτελούμενες από την αμανταδίνη και συνήθως ένα πολικό ετερόκυκλο, τα οποία συνδέονται με μια γέφυρα μεθυλενίου. Οι ενώσεις αυτές ήταν δραστικές έναντι των ιών άγριου τύπου (wild type, WT) και του μεταλλαγμένου S31N. Το δείγμα των ενώσεων αυτών και οι δραστικότητες έναντι του ιού άγριου τύπου χρησιμοποιήθηκε στην παρούσα εργασία για τον έλεγχο του σχεδιασμού νέων ενώσεων έναντι του ιού της Influenza A άγριου τύπου.
Στην παρούσα εργασία επιχειρήθηκε συνδυασμός μοριακής πρόσδεσης με τις ποσοτικές σχέσεις δομής-δράσης τριών διαστάσεων (3D-QSAR), με στόχο την εύρεση νέων, βελτιωμένων συζευγμάτων ενώσεων αμανταδίνης με πολική κεφαλή, ως αναστολείς του άγριου τύπου του ιού της Influenza Α. Πραγματοποιήθηκε μελέτη Ποσοτικών Σχέσεων Δομής – Δράσης με βάση τη δομή του προσδέτη στην πειραματική δομή (ligand-based drug design), όπου προέκυψαν δύο επικυρωμένα μοντέλα 3D-QSAR CoMFA και CoMSIA. Σε πρώτο στάδιο πραγματοποιήθηκε ελαχιστοποίηση ενέργειας 38 συζευγμάτων ενώσεων μεταξύ ενός αμινο-αδαμαντανικού παραγώγου και ενός ετεροκυκλικού μορίου. Oι ενώσεις αυτές είναι αναστολείς του ιοντικού διαύλου Μ2/WT. Σε δεύτερο στάδιο πραγματοποιήθηκε ευθυγράμμιση των παραγώγων και παραγωγή των πεδίων CoMFA και CoMSIA. Τελικά, δημιουργήθηκαν δύο επικυρωμένα μοντέλα 3D-QSAR CoMFA και CoMSIA. Η ροή εργασίας που ακολουθήθηκε μας έδωσε πληροφορίες για τα δομικά χαρακτηριστικά που πρέπει να φέρει ένας αναστολέας του ιοντικού διαύλου της πρωτεΐνης Μ2/WT. Τα ληφθέντα in silico μοντέλα χρησιμοποιήθηκαν για την πρόβλεψη βιολογικής δραστικότητας νέων συζευγμάτων ενώσεων αμανταδίνης με πολική κεφαλή, τα οποία περιλαμβάνουν την αμανταδίνη συνδεμένη με μια πολική ομάδα.
Τα αποτελέσματα που προέκυψαν από τις in silico μελέτες επιβεβαίωσαν τα in vitro πειράματα αναστολής του ιού Influenza A WT από τα νέα παράγωγα. Ακόμη, προτείνεται η σύνθεση των R εναντιομερών καθώς προβλέπεται να εμφανίζουν μεγαλύτερη βιολογική δραστικότητα έναντι του ιού της Influenza Α WT.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Θετικές Επιστήμες
Λέξεις-κλειδιά:
Ιός της Influenza Α, Μοριακή Μοντελοποίηση, Μοριακή Πρόσδεση, 3D-QSAR, CoMFA/CoMSIA
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
7
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
79
