Κατεύθυνση Κλινικοπαθολογοανατομική θεώρηση των νεοπλασιών του ανθρώπου
Βιβλιοθήκη Επιστημών Υγείας

2018-12-28

2018

Γκοτζαμανίδου Μαρία

Μαρία-Χριστίνα Κυρτσώνη, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Ευάγγελος Τέρπος, Καθηγητής, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Πηνελόπη Κορκολοπούλου, Καθηγήτρια, Ιατρική, ΕΚΠΑ

Ο ρόλος των αναστολέων της αποακετυλίωσης (HDACs) στην επιδιόρθωση του DNA στο πολλαπλούν μυέλωμα

Ελληνικά

Ο ρόλος των αναστολέων της αποακετυλίωσης (HDACs) στην επιδιόρθωση του DNA στο πολλαπλούν μυέλωμα

Το Πολλαπλό Μυέλωμα αποτελεί (ΠΜ) αποτελεί νεοπλασία των τελικά διαφοροποιημένων πλασματοκυττάρων και συνιστά το 10% των αιματολογικών κακοηθειών και το 1% όλων των κακοηθειών. Η διάγνωση του βασίζεται στην παρουσία διήθησης από πλασματοκύτταρα στο μυελό των οστών ≥10%), την παρουσία μονοκλωνικής πρωτεΐνης στον όρο ή/και στα ούρα και την παρουσία συμπτωματολογίας περιγραφόμενης από το ακρωνύμιο CRAB: υπερασβεστιαιμία νεφρική ανεπάρκεια, αναιμία, παρουσία οστεολύσεων ή οστεοπενίας.
Ένα από τα «ορόσημα» του καρκίνου αποτελεί η γενωμική αστάθεια. Έτσι και στο ΠΜ, η γενωμική αστάθεια χαρακτηρίζει τη νόσο, με συγκεκριμένες γενετικές αλλαγές να αποτελούν καθοριστικούς παράγοντες στην πρόγνωση της νόσου και την κλινική ανταπόκριση των ασθενών με ΠΜ. Η βλάβη του DNA είναι η αιτία που τα κύτταρα οδηγούνται στην γενωμική αστάθεια. Τα ευκαρωτικά κύτταρα έχουν αναπτύξει μηχανισμούς επαγρύπνησης και ελέγχου για την διατήρηση της συνοχής του γονιδιώματος και επιδιόρθωσης των γενετικών βλαβών. Την επίδραση του γονοτοξικού στρες ακολουθεί η διατηρούμενη εξελεκτικά ανταπόκριση του κυττάρου στην βλάβη του DNA και επιδιόρθωσή αυτού (DDR), η οποία με τη σειρά της, ενεργοποιεί έναν καταρράκτη γεγονότων σε απόλυτο συντονισμό με την αλληλουχία του κυτταρικού κύκλου. Στη διαδικασία της καρκινογένεσης ωστόσο, δεν εμπλέκονται μόνο οι γενετικές αλλαγές, αλλά και οι επιγενετικές διαδικασίες (η μεθυλίωση του DNA, οι τροποποιήσεις των ιστονών, η ρύθμιση του μη-κωδικοποιούμενου RNA). Η ρύθμιση της έκφρασης και η δραστικότητα των πρωτεϊνών-κλειδιά του μηχανισμού επιδιόρθωσης του DNA, και των σημείων ελέγχου του κυττάρου (checkpoint) είναι μείζονος σημασίας και διαμεσολαβείται εν μέρει, από μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις (PTM), όπως η ακετυλίωση, φωσφορυλίωση, ή η ουμπικουιτίνωση. Η διασταυρούμενη αλληλεπίδραση μεταξύ των διαφορετικών στοιχείων των PTMs είναι πολύ σημαντική για τα μονοπάτια της επιδιόρθωσης του DNA.
Η ακετυλίωση, η οποία διεκπαιρώνεται από τις ακετυλοτρανσφεράσες (HAT) και τις αποακετυλάσες των ιστονών (HDAC), όχι μόνο επιδρά στη έκφραση των γονιδίων μέσω των αλλαγών στις ουρές των ιστονών και την αποσυμπύκνωση της χρωματίνης, αλλά έχει πρόσφατα δειχθεί ότι έχουν επίδραση στη ρύθμιση μη-ιστονικών πρωτεϊνών, ανάμεσα τους πρωτεΐνες που εμπλέκονται στο DDR όπως p53, ATM, Ku70 και Exo1. Σήμερα πλήθος HDAC αναστολέων έχουν αναπτυχθεί και ελεγχθεί τόσο σε προκλινικό όσο και κλινικό επίπεδο, με ορισμένους εξ΄αυτών να επιδεικνύουν σημαντική αντι-μυελωματική δράση. Λόγω της αναστρεψιμότητας των επιγενετικών αλλαγών κατά την εξέλιξη της ογκογένεσης, η δυναμική των επιγενετικών θεραπειών είναι ιδιαίτερα σημαντική.
Σκοπό του παρόντος πονήματος αποτελεί η συλλογή όλων των δεδομένων ως προς το ρόλο των αναστολέων των HDACs στο μηχανισμό επιδιόρθωσης της βλάβης του DNA, την αλληλεπίδραση τους με τους εκάστοτε επιδιορθωτικούς μηχανισμούς και τις θεραπευτικές επεκτάσεις των ιδιοτήτων των HDAC αναστολέων στη νόσο του ΠΜ.

Επιστήμες Υγείας

Αναστολείς αποακετυλασών των ιστονών, Επιδιόρθωση του DNA, Πολλαπλό μυέλωμα

Όχι

0

Ναι

418

141

Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο. H πρόσβαση επιτρέπεται μόνο εντός του δικτύου του ΕΚΠΑ.

https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/object/2837606