Μονάδα:
Τμήμα ΧημείαςΒιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2019-10-16
Συγγραφέας:
Ανδρεαδέλης Ιωάννης
Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Θωμάς Μαυρομούστακος, Καθηγητής, Τμήμα Χημείας ΕΚΠΑ (Επιβλέπων Καθηγητής)
Γεώργιος Κόκοτος, Καθηγητής, Τμήμα Χημείας ΕΚΠΑ
Μάνθος Παπαδόπουλος, Ερευνητής Α΄, Εθνικό Ίδρυμα Ερευνών
Γεωργία Βαλσαμή, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Τμήμα Φαρμακευτικής ΕΚΠΑ
Νικόλαος Θωμαΐδης, Καθηγητής, Τμήμα Χημείας ΕΚΠΑ
Ανδρέας Τζάκος, Αναπληρωτής Καθηγητής, Τμήμα Χημείας Ιωαννίνων
Γεωργία Μελαγράκη, Επίκουρη Καθηγήτρια, Στρατιωτική Σχολή Ευελπίδων
Πρωτότυπος Τίτλος:
Χρήση μοριακής δυναμικής σε συνδυασμό με φασματοσκοπία NMR για την πρόταση σύνθεσης βιοδραστικών μοριών και συστημάτων μεταφοράς τους
Γλώσσες διατριβής:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Χρήση μοριακής δυναμικής σε συνδυασμό με φασματοσκοπία NMR για την πρόταση σύνθεσης βιοδραστικών μοριών και συστημάτων μεταφοράς τους
Περίληψη:
Στην παρούσα διατριβή μελετήθηκε ο ρόλος της συμπλοκοποίησης φυσικών και φαρμακευτικών μορίων με αποδεδειγμένη ευεργετική δράση στην υγεία με τη 2-υδροξυπροπυλο-β-κυκλοδεξτρίνη (HP-β-CD ή 2HP-β-CD). Τα σύμπλοκα όλων των ενώσεων ταυτοποιήθηκαν με χρήση φασματομετρίας ESI QTOF HRMS.
Στο πρώτο τμήμα της διδακτορικής διατριβής, περιγράφονται οι υπολογισμοί μοριακών αλληλεπιδράσεων κατά τη σύμπλεξη μεταξύ των φυσικών προϊόντων καφεϊκού και του ροσμαρινικού οξέος εντός της HP-β-CD χρησιμοποιώντας συνδυασμό φασματοσκοπίας NMR υγρής και στερεής κατάστασης (ssNMR) και μοριακής μοντελοποίησης. Οι μεταβολές των χημικών μετατοπίσεων ανιχνεύθησαν κατά τη σύμπλεξη στα φάσματα άνθρακα περιστροφής υπό μαγική γωνία και χρήσης διασταυρούμενης πόλωσης 13C CP/MAS καθώς και πρωτονίων στα υψηλής διακριτικής ικανότητας σε διάλυμα φασμάτων 1Η NMR. Τα αποτελέσματα των πειραμάτων αυτών συμπληρούμενα και με αυτά των δύο διαστάσεων 2D NOESY, αποσαφήνισαν τον προσανατολισμό και τις διαμορφώσεις που λαμβάνουν τα φυσικά προϊόντα εντός της υπό μελέτη κυκλοδεξτρίνης. Διεξήχθηκαν επίσης πειράματα μοριακής δυναμικής και θερμιδομετρίας ισοθερμικής τιτλοδότησης (ITC) για τη διερεύνηση μέσω θερμοδυναμικών παραμέτρων της σταθερότητας των δημιουργούμενων συμπλόκων και του βαθμού υποκατάστασης της κυκλοδεξτρίνης.
Στο δεύτερο τμήμα της διατριβής, μελετήθηκε η συμπλοκοποίηση του ΑΤ1 ανταγωνιστή και αντιυπερτασικού φαρμάκου της καντεσαρτάνης (CAN) και του προφαρμάκου του σιλεξετίλης της καντεσαρτάνης (CC) με την HP-β-CD. Τα αποτελέσματα 13C CP/MAS έδειξαν ευρείες κορυφές ειδικά στην αρωματική περιοχή, επιβεβαιώνοντας έτσι τις ισχυρές αλληλεπιδράσεις μεταξύ κυκλοδεξτρίνης και CAN ή CC. Αυτή η πειραματική παρατήρηση συμφωνεί με τις in silico προσομοιώσεις μοριακής δυναμικής MD και τους υπολογισμούς κβαντομηχανικής. Τα συντιθέμενα σύμπλοκα αξιολογήθηκαν βιολογικά in vitro τα οποία κατέδειξαν ισχυρότερη ανταγωνιστική δράση του συμπλόκου με την CAN έναντι αυτού της CC. Το ενδιαφέρον αυτό αποτέλεσμα συμφωνεί με τους θεωρητικούς υπολογισμούς της ελεύθερης ενέργειας, οι οποίοι προβλέπουν την αποτελεσματικότερη δέσμευση με τη CC σε αντίθεση με αυτην της CAN. Επομένως η CC δεν αποδεσμεύεται εύκολα από την HP-β-CD και δεν μπορεί να αποτελέσει νέα φαρμακοτεχνική μορφή. Το αντίθετο συμβαίνει με το φάρμακο CAN το οποίο μπορεί να αποτελέσει μια νέα βελτιωμένη φαρμακοτεχνική μορφή κατά της υπέρτασης.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Θετικές Επιστήμες
Λέξεις-κλειδιά:
Καφεϊκό οξύ, ροσμαρινικό οξύ, καντεσαρτάνη, σιλεξετίλη της καντεσαρτάνης, μοριακή δυναμική.
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
2
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
236
