Τμήμα Ιατρικής
Βιβλιοθήκη Επιστημών Υγείας

2020-01-10

2019

Τσούπρη Έλσα

Σανούδου Δέσποινα, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ, Επιβλέπουσα
Καπετανάκη Γιασεμή, Καθηγήτρια και Ερευνήτρια Α΄, ΙΙΒΕΑΑ
Πάντος Κωνσταντίνος, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Ηλιοδρομίτης Ευστάθιος, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Παπαπετρόπουλος Ανδρέας, Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ
Μαυροειδής Μανώλης. Ερευνητής Γ΄, ΙΙΒΕΑΑ
Βασιλάτης Δημήτριος, Ερευνητής Γ΄, ΙΙΒΕΑΑ

Ο ρόλος της myospryn in vivo και η σημασία της αλληλεπίδρασής της με τη δεσμίνη

Ελληνικά

Ο ρόλος της myospryn in vivo και η σημασία της αλληλεπίδρασής της με τη δεσμίνη

Η TRIM-like πρωτεΐνη myospryn αποτελεί μια αλληλεπιδρώσα πρωτεΐνη της δεσμίνης και αρχικά αναγνωρίστηκε ως συνδεδεμένος συνεργάτης της πρωτεΐνης dysbindin του BLOC-1 (Biogenesis of Lysosomes Related Organelles Complex 1), εμπλέκοντάς την στη διαμετακίνηση κυστιδίων και τη βιογένεση και/ή την τοπολόγηση οργανιδίων. Η myospryn αντιπροσωπεύει επίσης μια μυοειδική πρωτεΐνη AKAP (πρωτεΐνη πρόσδεσης στην κινάση), αυξάνοντας την πιθανότητα ότι μαζί με τη δεσμίνη και άλλα κυτταροσκελετικά και σηματοδοτικά μόρια θα μπορούσε να συμμετάσχει στην υποκυτταρική στόχευση της δραστικότητας της πρωτεϊνικής κινάσης Α (ΡΚΑ) στο γραμμωτό μυ. Λαμβάνοντας υπόψη τα προηγούμενα δεδομένα, επιδιώξαμε να διαλευκάνουμε τον ρόλο της myospryn στην καρδιά και τη βιολογική σημασία της αλληλεπίδρασης myospryn-δεσμίνης. Για την επίτευξη αυτού του σκοπού χρησιμοποιήσαμε τόσο in vitro, όσο και in vivo στρατηγικές. Mε in vitro προσεγγίσεις μελετήσαμε τη σημασία της αλληλεπίδρασης δεσμίνης-AKAP/myospryn στη ρύθμιση του PKA μονοπατιού. Χρησιμοποιήσαμε πρωτογενείς καλλιέργειες μυοκαρδιοκυττάρων και δείξαμε ότι η έλλειψη της δεσμίνης επηρεάζει τουλάχιστον τον ρυθμό σύσπασης, την ανακύκλωση του β2 αδρενεργικού υποδοχέα και τη συσσώρευση του cΑΜΡ, υποδηλώνοντας έναν πιθανό ρόλο της δεσμίνης και της αλληλεπίδρασης δεσμίνης-AKAP/myospryn στην ορθή σύζευξη β-AR/αδενυλικής κυκλάσης και στην απευαισθητοποίηση του υποδοχέα που θα μπορούσαν να συμβάλουν στην ανάπτυξη της καρδιακής ανεπάρκειας λόγω έλλειψης της δεσμίνης. Mε in vivo προσεγγίσεις, διασαφηνίσαμε περαιτέρω το ρόλο της myospryn στην καρδιά και τη βιολογική σημασία της αλληλεπίδρασης myospryn-δεσμίνης. Αδρανοποιήσαμε τη myospryn στα ποντίκια μέσω ομόλογου ανασυνδυασμού σε εμβρυϊκά βλαστικά κύτταρα (ESC) και η επιτυχία του ομόλογου ανασυνδυασμού ήταν μόλις 0,9%. Η μελέτη μας είναι η πρώτη παγκόσμια περιγραφή της δημιουργίας του myospryn knockout μοντέλου ποντικιού, αποδεικνύοντας ότι, η απουσία της myospryn δεν προκαλεί εμβρυϊκή θνησιμότητα στα ποντίκια. Η έλλειψη της myospryn προκαλεί διατατική μυοκαρδιοπάθεια, η οποία χαρακτηρίζεται από λέπτυνση των τοιχωμάτων και διάταση του ιστού, ανωμαλίες στους θαλάμους της καρδιάς (αμφικολπική διάταση), ίνωση και διαταραχή της καρδιακής λειτουργίας. Η ανάλυση της υπερδομής ανέδειξε ότι η οργάνωση των σαρκομεριδίων δεν επηρεάζεται εμφανώς, με τα μυοϊνίδια να είναι καλά πακεταρισμένα και οργανωμένα, ωστόσο, η ακεραιότητα των εμβόλιμων δίσκων (ID) είναι αλλοιωμένη. Το πιο σημαντικό εύρημα της παρούσας μελέτης είναι οι σοβαρές ανωμαλίες στην υπερδομή των μιτοχονδρίων στον καρδιακό και σκελετικό μυ των myosp-/- ποντικιών, με περίεργα ενδομιτροχονδριακά έγκλειστα κυστίδια και εκτεταμένο εκφυλισμός των πτυχώσεων που συχνά συνοδευόταν από διόγκωση του σαρκοπλασματικού δικτύου (ΣΔ) και των Τ-σωληνίσκων, χωρίς να αποκλείεται η ανώμαλη μιτοφαγία. Συνολικά, τα δεδομένα μας υποδηλώνουν έναν πιθανό ρόλο της myospryn μαζί με τη δεσμίνη στη φυσική και λειτουργική σύνδεση του ΣΔ δικτύου και των μιτοχονδρίων μέσω των MAMs (mitochondrial-associated ER membranes).

Επιστήμες Υγείας

Κυτταροσκελετός, Δεσμίνη, Myospryn, Μιτοχόνδρια, Λυσοσώματα, Διαμετακίνηση

Όχι

0

Ναι

358

327

https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/object/2893792/file.pdf

https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/object/2893792