Μονάδα:
Τμήμα ΧημείαςΒιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2021-02-12
Συγγραφέας:
Κυριακίδη Σοφία
Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Thomas Mavromoustakos, Professor, National and Kapodistrian University of Athens, Athens, Greece
Carlos Silva Lopez, Professor, University of Vigo, Vigo, Spain
Demeter Tzeli, Associate Professor, National and Kapodistrian University of Athens, Athens, Greece
Zoe Cournia, Senior Researcher - Associate Professor Level, Biomedical Research Foundation, Academy of Athens
Andreas Tzakos, Associate Professor, Univeristy of Ioannina, Ioannina, Greece
Athanasios Gimisis, Professor, National and Kapodistrian University of Athens, Athens, Greece
Georgia Melagraki, Assistant Professor, Hellenic Military Academy. Athens, Greece
Πρωτότυπος Τίτλος:
Applications of theoretical and biophysical studies on rational drug design
Γλώσσες διατριβής:
Αγγλικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Εφαρμογές θεωρητικών και βιοφυσικών μελετών στον ορθολογικό σχεδιασμό φαρμάκων
Περίληψη:
Σε αυτή τη διατριβή μελετήθηκαν διάφορες πτυχές του ορθολογικού σχεδιασμού φαρμάκων, χρησιμοποιώντας μια πληθώρα υπολογιστικών τεχνικών. Αρχικά μελετήθηκε ο μηχανισμός κυκλοποίησης ενεργοποιημένων αλλενίων με καταλύτη σύμπλοκα του χρυσού, εφαρμόζοντας κβαντικούς υπολογισμούς. Τόσο αλλενικά τμήματα όσο και παράγωγά τους χρησιμοποιούνται ως δομικά τμήματα φαρμακευτικών μορίων σε μεγάλη ποικιλία φαρμακευτικών κατηγοριών, χάρη στη μεγάλη δραστικότητα και τη στερεοειδικότητά τους. Ο επόμενος στόχος αυτής της εργασίας ήταν η διερεύνηση του μηχανισμού φθορισμού ενός νέου ιατροτεχνολογικού προϊόντος με διαγνωστικές και χημειοθεραπευτικές ικανότητες, εφαρμόζοντας κβαντικούς υπολογισμούς διεγερμένης κατάστασης. Συγκεκριμένα, μελετήθηκε ένα ανάλογο της γεμσιταβίνης το οποίο παρουσιάζει φθορισμό ως προφάρμακο, επιτρέποντας την παρακολούθηση της στοχευμένης διανομής του φαρμάκου σε πραγματικό χρόνο, ενώ παράλληλα απελευθερώνει το κυτταροτοξικό φάρμακο κι έναν φθορίζοντα σηματοδότη στο περιβάλλον του καρκινικού όγκου. Τα θεωρητικά μας αποτελέσματα προέβλεψαν σωστά τον παραπάνω μηχανισμό φθορισμού, γεγονός που επιβεβαιώνεται και από τις πρώτες φθορισμομετρικές αναλύσεις. Τέλος, σε αυτή τη διατριβή μελετήθηκε ο μηχανισμός πρόσδεσης της καντεσαρτάνης στον υποδοχέα ΑΤ1R μέσω προσομοιώσεων Μοριακής Δυναμικής. Παρατηρήθηκε πως σε απλές λιπιδικές διπλοστιβάδες από DPPC η καντεσαρτάνη προσεγγίζει τον υποδοχέα μέσω της λιπιδικής μεμβράνης (έμμεσος μηχανισμός) ενώ η εξωκυττάρια είσοδος του ΑΤ1R (άμεσος μηχανισμός) εμποδίζεται από το Ν-τελικό του άκρο. Όταν μοντελοποίηθηκαν πιο σύνθετες λιπιδικές μεμβράνες με 40% χοληστερόλη, οι προσομοιώσεις μας έδειξαν πως η χοληστερόλη προσδένεται στον υποδοχέα σε μια ειδική περιοχή η οποία έχει χαρακτηριστεί ως Cholesterol Consensus Motif. Η πρόσδεση της χοληστερόλης σε αυτή την περιοχή προκαλεί αλλοστερικές αλλαγές στον υποδοχέα, καθιστώντας την εξωκυττάρια περιοχή του περισσότερο προσβάσιμη, ενώ παράλληλα αυξάνει την τάξη στις λιπιδικές μεμβράνες, επιβραδύνοντας την πλευρική διάχυση της καντεσαρτάνης προς αυτόν, μέσω της λιπιδικής στιβάδας.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Θετικές Επιστήμες
Λέξεις-κλειδιά:
κβαντική χημεία, μηχανισμός αντίδρασης, φθορισμός, μοριακή δυναμική, καντεσαρτάνη
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
3
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
236
