Περίληψη:
Εισαγωγή
Τα συνδυαστικά σχήματα που περιλαμβάνουν αναστολείς των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος (ICI), όπως οι συνδυασμοί πεμπρουλιζουμάμπης-αξιτινίμπης και νιβολουμάμπης-ιπιλιμουμάμπης, αποτελούν σήμερα θεραπευτική επιλογή πρώτης γραμμής για το διαυγοκυτταρικό νεφροκυτταρικό καρκίνωμα και φαίνεται να προτιμώνται από άλλες εναλλακτικές θεραπείες πρώτης γραμμής, όπως η σουνιτινίμπη, η παζοπανίμπη, η καβοζαντινίμπη κ.α. Συγκεκριμένα, η συνδυαστική θεραπεία πεμπρολιζουμάμπης–αξιτινίμπης συστήνεται, πλέον, ως αρχική θεραπεία και για τις τρεις υποομάδες κινδύνου ασθενών: ευνοϊκής, ενδιάμεσης, φτωχής πρόγνωσης κατά IMDC (Βαθμολογία της Διεθνούς Κοινοπραξίας Βάσης Δεδομένων για το Μεταστατικό Νεφροκυτταρικό Καρκίνωμα), ενώ ο συνδυασμός νιβολουμάμπης-ιπιλιμουμάμπης αποτελεί πρότυπη θεραπεία για τους ασθενείς ενδιάμεσης-φτωχής πρόγνωσης. Οι ICIs αποτελούν, επίσης, θεραπευτική επιλογή για ασθενείς με ουροθηλιακό καρκίνωμα και ανθεκτική στην πλατίνα νόσο. Οι παράγοντες αυτοί έχουν συσχετιστεί με ένα νέο είδος τοξικότητας, τις σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες (irAEs). Η βέλτιστη διαχείριση των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζεται κυρίως στην έγκαιρη αναγνώριση, προκειμένου να περιοριστεί η ανάγκη για διακοπές της θεραπείας, να διατηρηθεί η ποιότητα ζωής και να αποφευχθεί ή να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος σπάνιων θανατηφόρων συμβάντων.
Σκοπός μελέτης
Ο σκοπός της παρούσας εργασίας ήταν να γίνει εκτίμηση και σύγκριση ως προς την ασφάλεια i) όλων των θεραπειών πρώτης γραμμής για τον μεταστατικό διαυγοκυτταρικό νεφροκυτταρικό καρκίνο, καθώς και ii) της ανοσοθεραπείας σε σύγκριση με τη συμβατική χημειοθεραπεία ως δεύτερης γραμμής θεραπεία για τον ουροθηλιακό καρκίνο. Επιπρόσθετα, πραγματοποιήθηκε εκτίμηση και σύγκριση της οικονομικής επίπτωσης της πεμπρολιζουμάμπης σε συνδυασμό με την αξιτινίμπη (Keytruda/ Inlyta) και της νιβολουμάμπης σε συνδυασμό με την ιπιλιμουμάμπη (Opdivo /Yervoy) ως πρώτης γραμμής θεραπεία σε ασθενείς με μεταστατικό διαυγοκυτταρικό νεφροκυτταρικό καρκίνωμα, από την οπτική του Εθνικού Συστήματος Υγείας της Ελλάδας.
Μεθοδολογία
Αναπτύχθηκε στρατηγική διευρεύνησης για την πραγματοποίηση ενδελεχούς έρευνας στις βάσεις δεδομένων Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) και PubMed. Επιπρόσθετα, πραγματοποιήθηκε συμπληρωματική έρευνα και στη βάση δεδομένων https://clinicaltrials.gov. H επιλογή των μελετών και η εξαγωγή των δεδομένων πραγματοποιήθηκε από δύο ερευνητές που δούλευαν ανεξάρτητα μεταξύ τους. Οι ερευνητές αξιολόγησαν τις επιλεγμένες μελέτες ως προς τον κίνδυνο μεροληψίας σύμφωνα με τα αναθεωρημένα κριτήρια του Cochrane (Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 6.1). Για τη στατιστική ανάλυση χρησιμοποιήθηκε το λογισμικό Review Manager. Η ποιότητα των αποτελεσμάτων των μετα-αναλύσεων αξιολογήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια GRADE από τους δύο ερευνητές που εργαζόνταν ανεξάρτητα. Για την οικονομική ανάλυση αντλήθηκαν στοιχεία από το αναθεωρημένο Δελτίο Τιμών Φαρμάκων Ανθρώπινης Χρήσης του Υπουργείου Υγείας και από το Κρατικό Τιμολόγιο. Επιπλέον, για τον υπολογισμό του κόστους διαχείρισης των ανεπιθύμητων ενεργειών ελήφθησαν δεδομένα από τις CheckMate 214 και ΚEYNOTE-426 κλινικές δοκιμές και χρησιμοποιήθηκαν οι τιμές των Κλειστών Ενοποιημένων Νοσηλίων (ΚΕΝ).
Αποτελέσματα
Για τη συστηματική ανασκόπηση για το νεφροκυτταρικό καρκίνωμα επιλέγχθηκαν 9 μελέτες και για το ουροθηλιακό καρκίνωμα επιλέχθηκαν 2 μελέτες. Όλες οι επιλεγμένες μελέτες αφορούσαν τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ και ΙΙΙ, παράλληλου σχεδιασμού με δύο παρεμβάσεις.
H μετα-ανάλυση που αφορούσε στο νεφροκυτταρικό καρκίνωμα κατέδειξε ότι τα συνδυαστικά σχήματα πρώτης γραμμής που περιλάμβαναν παράγοντα ICI εμφάνισαν μικρότερο κίνδυνο ως προς την έκβαση «ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία» σε σχέση με τη σουνιτινίμπη, (Odds Ratio (OR) = 0,53 [95% CI 0,38-0,73]). Επιπλέον, φάνηκε να μην υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των θεραπειών πρώτης γραμμής και της σουνιτινίμπης για την έκβαση «ανεπιθύμητες ενέργειες», (OR = 0,70 [95% CI 0,45-1,09]) και για την έκβαση «θάνατος από σχετιζόμενη με τη θεραπεία ανεπιθύμητη ενέργεια», (OR = 0,98 [95% CI 0,56-1,71]). Τέλος, δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των θεραπειών που συγκρίθηκαν με τη μπεβασιζουμάμπη-ιντερφερόνη-2α ως προς την έκβαση «ανεπιθύμητες ενέργειες», (OR = 0,82 [95% CI 0,50-1,35]).
Η μετα-ανάλυση που αφορούσε στο ουροθηλιακό καρκίνωμα έδειξε ότι οι παράγοντες ICI εμφάνισαν μικρότερο κίνδυνο από τη χημειοθεραπεία ως προς την έκβαση «ανεπιθύμητες ενέργειες», (OR = 0,32 [95% CI 0,17-0,60]). Επιπρόσθετα, φάνηκε να μην υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των φαρμάκων της ανοσοθεραπείας και της χημειοθεραπείας ως προς την έκβαση «θάνατος από ανεπιθύμητη ενέργεια που σχετίζεται με τη θεραπεία», (OR = 0,59 [95% CI 0,24-1,43]).
Η οικονομική ανάλυση, που διενεργήθηκε, εκτίμησε ότι ο συνδυασμός Keytruda/ Inlyta (πεμπρολιζουμάμπη-αξιτινίμπη) είχε επιπρόσθετο κόστος 55.154,74 €, ανά ασθενή, ανά έτος θεραπείας, σε σχέση με το συνδυασμό Opdivo/ Yervoy (νιβολουμάμπη ιπιλιμουμάμπη) σε ασθενείς με προχωρημένο νεφροκυτταρικό καρκίνωμα, ως θεραπεία πρώτης γραμμής. Τα συνολικά κόστη για ένα έτος θεραπείας για το σύνολο των 100 ασθενών ήταν 12.605.291 € και 7.089.817 € αντίστοιχα. Το κόστος ανά ασθενή με βάση το PFS ήταν 68.731,31 € για τον συνδυασμό Opdivo /Yervoy (PFS=11,6 μήνες) και 133.306,96 € για το συνδυασμό Keytruda /Inlyta (PFS=12,7 μήνες) και η επιπρόσθετη επιβάρυνση ανά ασθενή ήταν 64.575,65 € για τον πληθυσμό ενδιάμεσης-φτωχής πρόγνωσης.
Συζήτηση-Συμπεράσματα
Στην παρούσα μελέτη φάνηκε ότι τα σχήματα που περιλαμβάνουν αναστολέα των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος (ICI) ενέχουν μικρότερο κίνδυνο στην εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών σε σχέση με την σουνιτινίμπη που αποτελούσε μέχρι πρόσφατα το gold standard της θεραπείας 1ης γραμμής για το μεταστατικό νεφροκυτταρικό καρκίνωμα. Επίσης, οι αναστολείς των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος (ατεζολιζουμάμπη, πεμπρολιζουμάμπη) φαίνεται να εμφανίζουν μικρότερο κίνδυνο τοξικότητας σε σχέση με τη χημειοθεραπεία ως 2ης γραμμής θεραπευτική επιλογή για ασθενείς με μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνωμα. Σαφώς χρειάζεται να διενεργηθούν περισσότερες μελέτες για ασφαλέστερα συμπεράσματα, όμως όπως φαίνεται και από τη βιβλιογραφία οι παράγοντες αυτοί μπορεί να έχουν επιπρόσθετο όφελος για τον ασθενή με μικρότερο ρίσκο. Το κόστος των ICIs αποτελεί πρόκληση για τα συστήματα υγείας. Στη μεταξύ τους σύγκριση, από την οπτική του Εθνικού Συστήματος Υγείας της Ελλάδας, ο συνδυασμός νιβολουμάμπης-ιπιλιμουμάμης φάνηκε να είναι λιγότερο δαπανηρός σε σχέση με το συνδυασμό πεμπρολιζουμάμπης-αξιτινίμπης, για ασθενείς με μεταστατικό νεφροκυτταρικό καρκίνωμα.
