Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Δημήτριος Ηλιόπουλος, Αναπληρωτής Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Χρήστος Βερύκοκος, Αναπληρωτής Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Δημήτριος Δημητρούλης, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Κωνσταντίνος Κόντζογλου, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Κωνσταντίνος Τούτουζας, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Σπυρίδων Δευτεραίος, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Κωνσταντίνα Αγγέλη, Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Περίληψη:
Οι παθήσεις της θωρακικής αορτής αποτελούν σημαντικότατο κεφάλαιο των καρδιαγγειακών νόσων, δεδομένου ότι μέχρι και σήμερα συνοδεύονται από υψηλή θνητότητα. Συγκεκριμένα, ο διαχωρισμός του τοιχώματος της θωρακικής αορτής ως ξεχωριστή νοσολογική οντότητα, στο έδαφος της ανευρυσματοειδούς διάτασης, είναι μια άκρως επείγουσα και πολλές φορές μοιραία για τον ασθενή, χειρουργική πάθηση. Τις τελευταίες δεκαετίες έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος στην χειρουργική αντιμετώπιση των ανευρυσμάτων της θωρακικής αορτής, με ελαχιστοποίηση των ποσοστών επιπλοκής και νοσοκομειακής θνητότητας. Σε επίπεδο φαρμακευτικής αγωγής δεν έχει βρεθεί ακόμη κάποια θεραπεία που να περιορίζει την ανάπτυξη ανευρυσμάτων στην ανιούσα θωρακική αορτή ασθενών με ποικίλους παράγοντες κινδύνου εμφάνισης της νόσου, αλλά δεν έχει ακόμη βρεθεί και αποτελεσματική φαρμακευτική θεραπεία που να υποστρέφει πλήρως την αύξηση της διαμέτρου του ανευρύσματος, όταν αυτό διαγνωστεί σε αρχικό στάδιο.Παρά τη σημαντική πρόοδο στη χειρουργική αντιμετώπιση των ανευρυσμάτων της θωρακικής αορτής, μικρή πρόοδος έχει σημειωθεί προς την κατεύθυνση της διαλεύκανσης των μοριακών μηχανισμών που ευθύνονται για την ανάπτυξη των ανευρυσμάτων της θωρακικής αορτής. Βέβαια, αξίζει να αναφερθεί ότι το ερευνητικό ενδιαφέρον έχει έντονα προσανατολιστεί στην μελέτη των μηχανισμών που σχετίζονται με τα ανευρύσματα κοιλιακής αορτής. Εντούτοις, είναι γνωστό ότι η θωρακική αορτή και τα ανευρύσματα αυτής αποτελούν μία κατ’ ουσία εντελώς διαφορετική νόσο από τα ανευρύσματα της κοιλιακής αορτής, γεγονός που οφείλεται κυρίως στις θεμελιώδεις δομικές και ιστολογικές διαφορές ανάμεσα στη θωρακική και την κοιλιακή αορτή. Έτσι, πιθανή προσπάθεια τα ανευρύσματα της ανιούσης θωρακικής αορτής να εξηγηθούν μέσω των παθοφυσιολογικών μηχανισμών που έχουν βρεθεί για τα ανευρύσματα κοιλιακής αορτής, δεν μπορεί να προσφέρει αξιόπιστα αποτελέσματα.Αναμφίβολα, καθυστερημένη διάγνωση του ανευρύσματος ανιούσης θωρακικής αορτής μπορεί να αποβεί μοιραία για τον ασθενή. Η συντριπτική πλειοψηφία των ανευρυσμάτων της θωρακικής αορτής διαδράμουν υποκλινικά. Η διάγνωση των ανευρυσμάτων της θωρακικής αορτής και των συμβαμάτων τους γίνεται με μεγαλύτερη συχνότητα τις τελευταίες δεκαετίες, κυρίως λόγω των αυξημένων απεικονιστικών εξετάσεων που γίνονται για πολλούς λόγους. Έτσι, είναι αλήθεια ότι στις μέρες μας η διάγνωση των ανευρυσμάτων γίνεται κατά κανόνα τυχαία, από απεικονιστικές εξετάσεις που γίνονται για άλλους λόγους και ως φυσικό επακόλουθο της σπάνιας συμπτωματολογίας των εν λόγω ανευρυσμάτων. Παράλληλα, πέραν των απεικονιστικών μεθόδων διάγνωσης, δεν έχουν βρεθεί μέχρι σήμερα ενδεδειγμένες βιοχημικές εξετάσεις που να μπορούν να θέσουν την υποψία, πολλώ μάλλον τη διάγνωση των ανευρυσμάτων ανιούσης θωρακικής αορτής.Γίνεται, λοιπόν, πλήρως κατανοητή η ανάγκη διερεύνησης των μοριακών μηχανισμών που συντελούν στη δημιουργία ανευρυσμάτων σ’ αυτό το ιδιαίτερο τμήμα της θωρακικής αορτής. Τα ανωτέρω δεδομένα τονίζουν την αναγκαιότητα για διενέργεια μελετών για την εις βάθος κατανόηση της συγκεκριμένης νόσου. Στο πλαίσιο θα αυτό, θα ανοιχτούν νέοι ορίζοντες για την ανάπτυξη εύκολων, αξιόπιστων και μη επεμβατικών δοκιμασιών και μοριακών δεικτών για την έγκυρη και έγκαιρη διάγνωση των ανευρυσμάτων αυτών.Σκοπός της παρούσης διδακτορικής διατριβής ήταν η μελέτη και ο εντοπισμός βιοδεικτών που να σχετίζονται ισχυρά, τόσο στατιστικά, όσο και παθολογικά, με την διάγνωση υποκλινικού ανευρύσματος ανιούσης θωρακικής αορτής. Για το σκοπό αυτό μελετήθηκε ορός ασθενών με νεοδιαγνωσθέν-πιστοποιημένο μέσω διαφόρων εξετάσεων- ανεύρυσμα ανιούσης θωρακικής αορτής και τα ευρήματα από τον ορό αυτών συγκρίθηκαν με τα αντίστοιχα ασθενών με φυσιολογική διάμετρο ανιούσης θωρακικής αορτής. Τα επίπεδα των βιοδεικτών στον ορό συσχετίστηκαν με τα φυσιολογικά και τα κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών.Στη μελέτη αυτή, 52 ασθενείς χωρίστηκαν σε τρεις ομάδες ανάλογα με τη διάμετρο της ανιούσας αορτής τους: 4,0-4,5 cm (N=23), 4,6-5,0 cm (N=20) και >5,0 cm (N=9). Συνολικά 30 άτομα ελέγχου ήταν πληθυσμοί που αντιστοιχούσαν σε περιπτώσεις χωρίς γνωστά ή ορατά συμπτώματα που σχετίζονταν με ανεύρυσμα ανιούσης θωρακικής αορτής και δεν είχαν οικογενειακό ιστορικό ανεύρυσμα ανιούσης θωρακικής αορτής. Πριν από την έναρξη της μελέτης μας, όλοι οι ασθενείς παρείχαν ιατρικό ιστορικό και υποβλήθηκαν σε φυσική εξέταση. Η διάγνωση επιβεβαιώθηκε με υπερηχοκαρδιογραφία και αξονική τομογραφία (CT). Διεξήχθη στοχευμένη πρωτεωμική ανάλυση για τον εντοπισμό πιθανών βιοδεικτών για τη διάγνωση της ανεύρυσμα ανιούσης θωρακικής αορτής.Η στατιστική ανάλυση Kruskal-Wallis αποκάλυψε ότι οι εκφράσεις των α) CCL5 (προσδέτης 5 της χημειοκίνης (μοτίβο C-C)), β) HBD1 (β1 ντιφενσίνης), γ) ICAM1 (ενδοκυτταρικό μόριο προσκόλλησης 1), δ) IL8 (ιντερλευκίνη 8), ε) TNFα (παράγοντας νέκρωσης όγκων άλφα) και TGFB1 (μετασχηματιστικός αυξητικός παράγοντας β1) είναι σημαντικά αυξημένες στους ασθενείς με ανεύρυσμα ανιούσης θωρακικής αορτής σε σύγκριση με τα άτομα ελέγχου με φυσιολογική διάμετρο αορτής (p<0,0001). Η ανάλυση χαρακτηριστικών δέκτη-λειτουργίας έδειξε ότι οι τιμές της περιοχής κάτω από την καμπύλη για την CCL5 (0,84), την HBD1 (0,83) και την ICAM1 (0,83) ήταν ανώτερες από εκείνες των άλλων πρωτεϊνών που αναλύθηκαν.Συμπερασματικά, η μελέτη μας έδειξε ότι οι CCL5, HBD1 και ICAM1 είναι πολύ υποσχόμενοι βιοδείκτες με ικανοποιητική ευαισθησία και ειδικότητα που θα μπορούσαν να είναι χρήσιμοι στη διαστρωμάτωση του κινδύνου για την ανάπτυξη ανευρύσματος ανιούσης θωρακικής αορτής. Αυτοί οι βιοδείκτες μπορούν να βοηθήσουν στη διάγνωση και την παρακολούθηση των ασθενών που διατρέχουν κίνδυνο ανάπτυξης ανευρύσματος ανιούσης θωρακικής αορτής. Η μελέτη μας είναι πολύ ενθαρρυντική- ωστόσο, θεωρείται αναγκαίο να διεξαχθούν περαιτέρω εμπεριστατωμένες μελέτες για τη διερεύνηση του ρόλου αυτών των βιοδεικτών στην παθογένεια του ανευρύσματος ανιούσης θωρακικής αορτής.
