Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Αθανάσιος Τζιούφας, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Παναγιώτης Βλαχογιαννόπουλος, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Ευσταθία Καψογεώργου, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Μιχάλης Βουλγαρέλης, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Δημήτριος Φωτιάδης, Καθηγητής, Πολυτεχνική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων
Κλειώ Μαυραγάνη, Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Ανδρέας Γουλές, Επίκουρος Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Περίληψη:
Εισαγωγή: Το πρωτοπαθές σύνδρομο Sjögren είναι μια σύνθετη, αυτοάνοση νόσος με διακριτούς κλινικούς φαινότυπους και ποικίλες κλινικές εκδηλώσεις. Η συστηματική μορφή της νόσου χαρακτηρίζεται από εκδηλώσεις που προκαλούνται από την παρουσία ανοσοσύμπλεγματων και μπορεί να επιπλακεί από την ανάπτυξη λεμφώματος ως αποτέλεσμα της πολυκλωνικής υπερδραστηριότητας του Β κυττάρου που σταδιακά εξελίσσεται σε λέμφωμα. Ο κλινικός φαινότυπος του συνδρόμου Sjögren μπορεί να διαφέρει από άτομο σε άτομο και τα συμπτώματά του μπορεί να κυμαίνονται από ήπια έως πολύ σοβαρά. Δεδομένου ότι το σύνδρομο Sjögren μπορεί να έχει τόσο ποικίλο φάσμα κλινικών εκδηλώσεων, ένας από τους πρωταρχικούς στόχους της έρευνας στο Sjogren είναι να αλλάξει τον τρόπο με τον οποίο διαστρωματώνουμε και ταξινομούμε τους ασθενείς με pSS με βάση νέους κλινικούς φαινοτύπους και χρήσιμους βιοδείκτες.
Μέθοδοι: Συλλέχθηκαν, ενσωματώθηκαν και αναλύθηκαν σε μία ενιαία κοορτή τα συσσωρευτικά κλινικά, εργαστηριακά και ιστολογικά δεδομένα συνεχόμενων ασθενών με SS, οι οποίοι πληρούν τα κριτήρια ταξινόμησης της ACR/EULAR του 2016 για το σύνδρομο Sjogren και παρακολουθούνται σε 5 κέντρα ανά την Ελλάδα (Πανεπιστήμιο Αθηνών, Πανεπιστήμιο Χαροκοπείου, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων) και την Ιταλία (Πανεπιστήμιο Πίζα, Πανεπιστήμιο Ουντίνε) (ομάδα UPAHI), σύμφωνα με κάθε μελέτη της διδακτορικής διατριβής [τόσο στην πειραματική ομάδα όσο και στην ομάδα ελέγχου]. Για τα προγνωστικά μοντέλα, εφαρμόστηκε ο αλγόριθμος Fast-Correlation based feature selection (FCBF) στα ενιαία σύνολα δεδομένων για την αναγνώριση πιθανών ανεξάρτητων μεταβλητών για την κατασκευή ενός μοντέλου λογιστικής παλινδρόμησης (LR) με την κατάλληλη μεταβλητή ενδιαφέροντος ως αποτέλεσμα (outcome). Η στατιστική ανάλυση για κατηγορικά δεδομένα πραγματοποιήθηκε με το τεστ χ2 με διόρθωση Yates ή Fisher exact test όταν ο αριθμός μεταβλητών ήταν <5, και για αριθμητικά δεδομένα με το t τεστ ή το Mann-Whitney, μετά από έλεγχος της κανονικότητας των δεδομένων Shapiro-Wilk. Τα επίπεδα του CXCL13 στα δείγματα αίματος και σάλιου μετρήθηκαν με εμπορικά διαθέσιμη ELISA (ευαισθησία: 1 pg/ml; Abcam) σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή.
Αποτελέσματα: Οι άνδρες ασθενείς με SS διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης λεμφώματος. Αν και η ανάλυση δεν ανέδειξε διαφορά στους κλασσικούς προγνωστικούς παράγοντες ανάπτυξης λεμφώματος σε σύγκριση με τις γυναίκες, η data-driven analysis ανάλυση αποκάλυψε το φύλο και τη λεμφαδενοπάθεια ως ανεξάρτητα χαρακτηριστικά που σχετίζονται με το λέμφωμα. Επιπλέον, το Focus score που αξιολογήθηκε τη στιγμή της διάγνωσης, είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου που σχετίζεται με το λέμφωμα και μπορεί να χρησιμεύσει ως προγνωστικός βιοδείκτης για την έγκαιρη διάγνωση των λεμφωμάτων που σχετίζονται με SS. Μια δεύτερη βιοψία σιελογόνων αδένων σε ασθενείς με FS ≥ 4, 4 χρόνια μετά τη διάγνωση SS και σε αυτούς με FS < 4 και ιστορικό SGE, στα 9 χρόνια, μπορεί να συμβάλει σε μια πρώιμη διάγνωση λεμφώματος και σε καλύτερη πρόγνωση. Ασθενείς με συνδυασμένη οροαρνητικότητα [τριπλή οροαρνητικότητα anti-Ro/SSA(-), anti-La/ SSB(-), RF(-) και ANA(+) και τετραπλή οροαρνητικότητα [anti-Ro/SSA(-), anti-La Τα /SSB(-), RF(-) και ANA(-)] αντιπροσωπεύουν σχεδόν το 9% του συνολικού πληθυσμού SS και σχετίζεται με έναν ηπιότερο κλινικό φαινότυπο, που εν μέρει αποδίδεται στην απουσία ρευματοειδούς παράγοντα. Τα επίπεδα του CXCL13 στον ορό συσχετίστηκαν με ιστολογικά, ορολογικά και κλινικά χαρακτηριστικά ενδεικτικά πιο σοβαρού SS, ενώ τα επίπεδα του CXCL13 στη σίελο δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντικές συσχετίσεις. Τα λεμφώματα MALT αποτελούν την πλειοψηφία των λεμφωμάτων (92/121, 76,0%) ακολουθούμενα από διάχυτα λεμφώματα μεγάλων Β-κυττάρων (DLBCL) (11/121, 9,0%) και λεμφώματα οριακής ζώνης (NMZL) (8/121, 7%) . Τα ποσοστά 10ετούς συνολικής επιβίωσης (OS) και επιβίωσης χωρίς συμβάν (EFS) ήταν 79% και 45,5% για το MALT, 40,9% και 24,2% για το DLBCL και 46% και 31% για το NMZL. Η κρυοσφαιριναιμία, το Focus Score και ο συνολικός δείκτης ενεργότητας της νόσου (ESSDAI) στη διάγνωση του συνδρόμου αποτελούν ανεξάρτητους προγνωστικούς παράγοντες ανάπτυξης λεμφώματος MALT. Επιπλέον, φάνηκε ότι οι ασθενείς που παρουσιάζουν σταθερή λεμφαδενοπάθεια που δεν σχετίζεται με το λέμφωμα αποτελούν μια υποομάδα νεότερων ατόμων με υπερενεργοποίηση Β-κυττάρων, ενώ οι ασθενείς με SS χωρίς συμπτώματα ξηρότητας αποτελούν έναν ξεχωριστό φαινότυπο που περιλαμβάνει νεότερους ασθενείς, που μοιράζονται κοινούς ανοσοπαθολογικούς μηχανισμούς με τυπικούς ασθενείς με συμπτώματα ξηρότητας.
Συμπέρασμα: Στο πλαίσιο του συνδρόμου Sjögren, το ανδρικό φύλο, το υψηλό Focus Score (>=4), η λεμφαδενοπάθεια που δεν σχετίζεται με λέμφωμα και η κρυοσφαιριναιμία αντιπροσωπεύουν συλλογικά εκδηλώσεις που εμφανίζονται σε ασθενείς με SS με πιο σοβαρό κλινικό φαινότυπο και αυξημένη πιθανότητα ανάπτυξης λεμφώματος στο μέλλον. Από την άλλη πλευρά, η οροαρνητικότητα και το χαμηλό Focus score τείνουν να σχετίζονται με ηπιότερη κλινική εικόνα. Αυτή η κατηγοριοποίηση των ασθενών με βάση εύκολα προσβάσιμες κλινικές παραμέτρους, μια διαδικασία που αναφέρεται ως κλινική φαινοτύπηση, έχει σημαντική αξία για τους επαγγελματίες υγείας που παρακολουθούν ασθενείς με σύνδρομο Sjögren. Η παρούσα διδακτορική διατριβή επικεντρώνεται στον κλινικό φαινότυπο των ασθενών με σύνδρομο Sjögren’s.
Λέξεις-κλειδιά:
Σύνδρομο Sjogren, Κλινικός φαινότυπος, CXCL13, λέμφωμα MALT, Κρυοσφαιριναιμία, Διόγκωση παρωτίδων
