Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Πολίτου Μαριάννα, Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Κακίσης Ιωάννης, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Γιαλεράκη Αργυρή, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Περίληψη:
Η θρομβοεμβολική νόσος παραμένει μείζονα αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας καθώς υπολογίζεται ότι προκαλεί 1 στους 4 θανάτους σε παγκόσμιο επίπεδο. Ακρογωνιαίο λίθο της αντιθρομβωτικής θεραπείας αποτελούν τα αντιπηκτικά φάρμακα.
Δεδομένου ότι η συχνότερη παρενέργεια των διαθέσιμων αντιπηκτικών είναι τα αιμορραγικά συμβάματα, η αναζήτηση του ιερού δισκοπότηρου για την φαρμακοβιομηχανία και την επιστημονική κοινότητα δεν είναι άλλη από την αναζήτηση ενός ισχυρού αντιπηκτικού όσο το δυνατόν απαλλαγμένου από τον αιμορραγικό κίνδυνο. Προς αυτή την κατεύθυνση, η φαρμακευτική αναστολή του FXI φαίνεται ότι αποτελεί πολλά υποσχόμενη θεραπευτική πρακτική που αναμένεται να υπερσκελίσει τους περιορισμούς των διαθέσιμων αντιπηκτικών. Η αισιοδοξία σχετικά με τον FXI ως υποψήφιο θεραπευτικό στόχο περισσότερο από οποιονδήποτε άλλο παράγοντα της πήξης ενισχύεται μέσα από προκλινικά δεδομένα (μελέτες σε ζώα), επιδημιολογικές μελέτες (σε πάσχοντες από αιμορραφιλία C, οι οποίοι προστατεύονται από θρομβωτικά συμβάματα χωρίς να κινδυνεύουν ουσιαστικά από αιμορραγίες), συμπεράσματα από τη μελέτη του ρόλου του FXI στο μηχανισμό της πήξης και πρόσφατα κλινικά δεδομένα.
Ο ενεργοποιημένος FXI (FXIa) είναι πρωτεάση σερίνης και ο FXI είναι το ανενεργό ζυμογόνο του. Η δομή του μορίου του είναι μοναδική μεταξύ όλων των πρωτεασών της πήξης: ομοδιμερές βάρους 160kDa του οποίου η κάθε υπομονάδα περιλαμβάνει θέσεις δέσμευσης με μακρομόρια, όπως με την ηπαρίνη (heparin binding site, με ιδιαίτερη σημασία στην αλλοστερική ρύθμιση της λειτουργίας του FXI), τον FIX, τον FXII κ.α. Επιπλέον του πρώτιστου βιολογικού ρόλου του FXI, που είναι η ενεργοποίηση του FIX σε FIXa, θα πρέπει να προστεθούν και άλλες λειτουργίες του, όπως η αντιινωδολυτική δράση, που συνολικά τον καθιστούν μόριο-κλειδί για τους μηχανισμούς πήξης και φλεγμονής.
Η φυσιολογική αιμόσταση και η παθολογική θρόμβωση είναι δύο διακριτές οντότητες με διαφορές στην παθογένεσή τους. Η μελέτη τους μέσα από το πρίσμα του κυτταρικού μοντέλου της πήξης οδηγεί στο εξής συμπέρασμα: ο FXI έχει πρωτεύοντα ρόλο στην ενίσχυση του παθολογικού θρόμβου (pathological thrombus) και δευτερεύοντα ρόλο στην έναρξη της θρομβογένεσης και επομένως στη φυσιολογική αιμόσταση. Ο αιμοστατικός θρόμβος (hemostatic plug) σταθεροποιείται επαρκώς ακόμα και με επίπεδα FXI ελαττωμένα στο 10-20%. Ως εκ τούτου, η αναστολή FXI αναμένεται να ελαττώσει τα θρομβωτικά επεισόδια αφήνοντας ανέπαφη τη φυσιολογική αιμόσταση, η διαταραχή της οποίας θα οδηγούσε σε αιμορραγικά επεισόδια. Συνελόντι ειπείν, η αναστολή του FXI αποσυνδέει τη θρόμβωση από την αιμόσταση.
Οι αναφερόμενες στη βιβλιογραφία ευρεσιτεχνίες για αναστολείς FXI(a) (patent literature) καθώς και η αξιολογημένη από ομότιμους βιβλιογραφία (peer-reviewed literature) σχετικά με αναστολείς FXI(a) περιλαμβάνουν τις εξής κατηγορίες: μικρά πεπτιδομιμητικά μόρια που στοχεύουν στο ενεργό κέντρο του FXI, πολυμερή γλυκοζαμινογλυκανών (GAGs) και μιμητές τους, μη πολυμερικοί θειούχοι μιμητές GAGs που στοχεύουν στο ηπαρινικό αλλοστερικό κέντρο του FXI, φυσικά πολυπεπτίδια (προερχόμενα από νηματοειδή, φίδια, νυχτερίδες και κρότωνες), αντινοηματικά ολιγονουκλεοτίδια (ASOs, Antisense Oligonucleotides, πχ. ISIS416858), μονοκλωνικά αντισώματα (πχ. MAA868 [abelacimab], BAY1213790 [osocimab], AB023 [xisomab3G3]) και απταμερή (πχ. FELIAP). Προσεγγίζοντας το προφίλ ασφάλειας, ανεκτικότητας, φαρμακοκινητικής και φαρμακοδυναμικής των υποψήφιων φαρμάκων, οι 2 συγκεκριμένες ανασκοπήσεις προσφέρουν απόδειξη-της-ιδέας που αφορά στην εφικτότητα της θεραπευτικής πρακτικής στόχευσης του συστήματος FXI/FXIa.
Πέρα από τους φυσικούς αναστολείς (natural inhibitors) και τα απταμερή τα οποία βρίσκονται υπό προκλινική ανάπτυξη, οι αναστολείς FXI που βρίσκονται υπό κλινική ανάπτυξη ανήκουν στις εξής 3 κατηγορίες: FXI- ASOs, μονοκλωνικά αντισώματα και μικρά μόρια (πχ. BMS-962212, asundexian, milvexian, SHR2285, EP-7041 [frunexian], ONO 7684). Τα FXI-ASOs χορηγούνται υποδόρια, υφίστανται περιορισμένη σπειραματική διήθηση και νεφρική απέκκριση, απαιτούν 3-4 εβδομάδες για να αποδώσουν προφανές αντιπηκτικό αποτέλεσμα, ενώ ο μεγάλος χρόνος ημίσειας ζωής τους επιτρέπει την χορήγησή τους μία φορά το μήνα. Τα μονοκλωνικά αντισώματα χορηγούνται υποδόρια ή ενδοφλέβια, η έναρξη δράσης τους είναι ταχεία και ο χρόνος ημίσειας ζωής αρκετά μεγάλος (διαρκεί μερικές εβδομάδες) έτσι ώστε είναι δυνατή η μηνιαία χορήγηση. Ο μεταβολισμός τους δεν εξαρτάται από το ήπαρ ούτε απεκκρίνονται από τους νεφρούς. Τέλος, τα μικρά μόρια, λόγω του μικρού μοριακού βάρους τους, χαρακτηρίζονται από ταχεία έναρξη και διακοπή δράσης έτσι ώστε απαιτείται η χορήγησή τους 1 ή 2 φορές ημερησίως. Προσφέρουν τη δυνατότητα χορήγησης δια στόματος.
Οι κλινικές μελέτες φάσης 2 για τους αναστολείς FXI κατηγοριοποιούνται ανάλογα με την κλινική ένδειξη που αφορούν: αρθροπλαστική γόνατος (μελέτες FXI-ASO TKA, FOXTROT, ANT-005 TKA, AXIOMATIC-TKR), κολπική μαρμαρυγή (π.χ PACIFIC-AF), ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο από έμβολο μη-καρδιακής προέλευσης (πχ. PACIFIC-Stroke, AXIOMATIC-SSP), οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου (π.χ PACIFIC-AMI), νεφρική νόσος τελικού σταδίου υπό αιμοκάθαρση και άλλες κλινικές καταστάσεις (πχ. Covid-19, καρκίνος). Τα ενθαρρυντικά συμπεράσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των αναστολέων FXI που εξάχθηκαν από τις 4 πρώτες κλινικές μελέτες (αναφορικά με το κλινικό πλαίσιο της ολικής αρθροπλαστικής γόνατος) επιβεβαιώθηκαν και από την αντίστοιχη μετα-ανάλυση που δημοσιεύτηκε το 2022. Αντιθέτως, μια μετα-ανάλυση που περιλάμβανε τις 8 αναφερθείσες κλινικές μελέτες φάσης 2 και δημοσιεύτηκε το 2023 στο περιοδικό Thrombosis and Haemostasis άμβλυνε την αισιοδοξία που γέννησαν τα ευνοϊκά συμπεράσματα των πρωτογενών κλινικών μελετών.
Εν τούτοις, οι πολυπληθείς ερευνητικές προσπάθειες σε αυτό το αντικείμενο σε πολλαπλά επίπεδα, συμπεριλαμβανομένων των εν εξελίξει κλινικών μελετών φάσης 3 (πχ. OCEANIC-AF, OCEANIC-Stroke, LIBREXIA-AF, LIBREXIA-Stroke, LIBREXIA-AMI) συμφωνούν ότι οι αναστολείς FXI αποτελούν αλλαγή παραδείγματος για τη σύγχρονη αντιθρομβωτική πρακτική.
