Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Γεώργιος Δημόπουλος, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Ελένη Μάγειρα, Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Αντώνιος Παπαδόπουλος, Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Περίληψη:
Από την πρώτη περιγραφή σειράς περιπτώσεων πνευμονίας στην πόλη Wuhan στην Κίνα, ο SARS CoV-2 σε λιγότερο από τέσσερις μήνες ταχέως εξαπλώθηκε παγκοσμίως προκαλώντας εκατομμύρια θανάτους και δημιουργώντας όλεθρο στα συστήματα δημόσιας υγείας. Τα υψηλά ποσοστά μετάδοσης, η παρουσία ασυμπτωματικών φορέων και η διεθνής συνδεσιμότητα υποδομών, κατέστησαν εντυπωσιακώς την COVID-19 νόσο πανδημία έναντι της οποίας οι κυβερνήσεις ήλθαν προ εκπλήξεως, εφαρμόζοντας μέτρα απομόνωσης ως στρατηγικές πρόληψης, καθόσον η ανάπτυξη ικανών φαρμάκων και εμβολίων βρισκόταν υπό συνεχή δοκιμή.
Η νόσος COVID-19 αποτελεί ζωονόσο που εικάζεται ότι προήλθε από νυχτερίδες και παγκολίνους. Ως μέλος της οικογένειας Coronaviridae, ο SARS CoV-2 είναι ένας RNA ιός που αποτελείται από τρεις δομικές πρωτεΐνες, καθεμία από τις οποίες παίζει βασικό ρόλο στον ιικό κύκλο εισόδου, αντιγραφής και συναρμολόγησης. Είναι ευρέως αναγνωρισμένο ότι η παθογένεια της σοβαρής COVID-19 νόσου κοίτεται σε πολλαπλά επίπεδα. Πολυάριθμοι αλληλένδετοι μηχανισμοί του μη ειδικού και ειδικού σκέλους του ανοσοποιητικού συστήματος επιστρατεύονται με στόχο τον μετριασμό της μόλυνσης. Ωστόσο, η επιθυμητή εξάλειψη του ιού έρχεται περιστασιακά εις βάρος της ακεραιότητας του ξενιστή, με πολυοργανική ανεπάρκεια, ARDS, θρομβωτικά επεισόδια και θάνατο να είναι αποτελέσματα μίας ανεξέλεγκτης ενεργοποίησης φλεγμονωδών κυττάρων, καταρράκτη κυτταροκινών, διαταραγμένης ισορροπίας του σηματοδοτκού συστήματος ρενίνη-αγγειοτασίνη-αλδοστερόνη και επακόλουθης βλάβης των ιστών.
Μια κυτταροκίνη της οποίας ο ρόλος αναγνωρίστηκε νωρίς στην πορεία της πανδημίας είναι η IL-6, μια πλειοτροπική ιντερλευκίνη που συντίθεται από ποικιλία κυττάρων, κυρίως ενδοθηλιακά κύτταρα, ινοβλάστες και μονοκύτταρα/ μακροφάγα κατά τη διάρκεια συστηματικής φλεγμονής, με συγκεντρώσεις στον ορό που αυξάνονται κατακόρυφα σε μεγάλες ποσότητες σε κρίσιμη νόσο. Η IL-6 είναι ένας κύριος ρυθμιστής της απόκρισης οξείας φάσης και εμπλέκεται ως βασικό στοιχείο στην παθοφυσιολογία της καταιγίδας κυτταροκινών. Τα αυξημένα επίπεδα IL-6 γρήγορα συσχετίστηκαν σε σοβαρές COVID-19 περιπτώσεις με αναπνευστική ανεπάρκεια, ARDS, πολυοργανική ανεπάρκεια και φτωχή επιβίωση, παραχωρώντας θέση στην εφαρμογή ενός αναστολέα σηματοδότησης ως βασική θεραπευτική προσέγγιση.
Η τοσιλιζουμάμπη, ένας αναστολέας του υποδοχέα IL-6 για τον οποίο υπάρχει 15ετής εμπειρία σχετικά με νοσήματα συνδετικού ιστού και σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών, δοκιμάστηκε αρχικά με ευνοϊκά αποτελέσματα σε μικρές κοόρτες με σοβαρή COVID-19 νόσο στη Wuhan. Πολυάριθμες μελέτες που ακολούθησαν κατέγραψαν αντικρουόμενα ευρήματα σχετικά με το όφελος της χορήγησης τοσιλιζουμάμπης σε περιπτώσεις COVID-19 με ποικίλους βαθμούς αναπνευστικής ανεπάρκειας. Ωστόσο, οι μεγαλύτερες πληθυσμιακά μελέτες περιέγραψαν όφελος από τη χρήση τοσιλιζουμάμπης στη σοβαρή COVID-19 νόσο, αναφορικά με την επιβίωση, την προόδευση σε επεμβατικό μηχανικό αερισμό, την εισαγωγή στη ΜΕΘ και την έξοδο από το νοσοκομείο.
Η μελέτη ESCAPE ήταν η πρώτη κλινική δοκιμή που σχεδιάστηκε για να εξετάσει το ενδεχόμενο εξατομικευμένης ανοσοθεραπείας στην κλινική βελτίωση της κρίσιμης COVID-19 νόσου. Βασισμένη σε προηγούμενα ευρήματα, δύο διακριτοί ανοσοφαινότυποι αναγνωρίστηκαν: το σύνδρομο που ομοιάζει με εκείνο της ενεργοποίησης μακροφάγων (MALS) όπως ορίζεται από φερριτίνη ορού >4.420 ng/mL και τη σύνθετη ανοσιακή δυσρρύθμιση (CID) όπως ορίζεται από φερριτίνη ορού ≤4.420 ng/mL και χαμηλή έκφραση HLA-DR σε CD14-μονοκύτταρα. Περιλάμβανε συνολικά 102 ασθενείς με ARDS που κατανεμήθηκαν είτε σε θεραπεία με ανακίνρα όταν πληρούνταν τα κριτήρια MALS ή τα κριτήρια CID με αυξημένες αμινοτρανσφεράσες είτε σε θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη όταν πληρούνταν τα κριτήρια CID με φυσιολογικές αμινοτρανσφεράσες. Το πρωτογενές σύνθετο καταληκτικό σημείο μείωσης ≥25% στη βαθμολογία Διαδοχικής Οργανικής Ανεπάρκειας (SOFA) ή/και 50% αύξησης στο αναπνευστικό πηλίκο την ημέρα 8 επιτεύχθηκε στο 58,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ανακίνρα και στο 33,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη, όντας στατιστικά σημαντικό υπέρ της ανοσοθεραπείας με ανακίνρα. Δεν βρέθηκαν διαφορές στα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία της θνητότητας 28 ημερών και της αλλαγής στη βαθμολογία SOFA μέχρι την ημέρα 28 μεταξύ των δύο ομάδων. Οι επιζώντες την ημέρα 28 που έλαβαν ανακίνρα κατανεμήθηκαν σε χαμηλότερα επίπεδα σοβαρότητας της κλίμακας κλινικής προόδου του ΠΟΥ από τους ασθενείς που έλαβαν τοσιλιζουμάμπη (p=0,008) και ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έξοδο από το νοσοκομείο ήταν επίσης μικρότερος στο σκέλος του ανακίνρα. Παρόλο που τα συνολικά αποτελέσματα ευνόησαν το ανακίνρα έναντι της τοσιλιζουμάμπης, δεδομένου ότι η μελέτη ESCAPE ήταν μια μη τυχαιοποιημένη, ανοιχτή δοκιμή περιορισμένου πληθυσμού, μόνο περιορισμένες υποθέσεις μπορούν να γίνουν για το ρόλο της τοσιλιζουμάμπης στην σύνθετη ανοσιακή δυσρρύθμιση. Υπάρχει ανάγκη για μεγαλύτερες τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, διπλά εικονικές δοκιμές για περαιτέρω έλεγχο αυτών των αποτελεσμάτων.
